从IPASS 到AURA 研究, 6年的时间里, 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）家族已然从当初的一枝独秀发展到今天的三足鼎立。随着Osimertinib （AZD9291） 被FDA获批用于既往EGFR TKIs 治疗失败后T790M 突变的晚期非小细胞肺癌, EGFR TKIs的三架马车已然整装待发。就目前的证据而言, 以吉非替尼、厄洛替尼为代表的一代药物用于一线治疗地位依旧。以阿法替尼为代表的二代药物在非常见突变的治疗上表现突出, 同时也在LUX-Lung 3 和LUX-Lung 6 的合并分析中首次看到了19del 患者的生存获益。这些Ⅲ 期随机对照研究的结果也使二代药物由“ 迷失的一代” 成为了在EGFR突变治疗排兵布阵中不可缺少的一代。以AZD9291为代表的三代药物当下炙手可热, 其一源于对T790M突变患者约10个月的无进展生存期的获益, 其二源于其在ELCC上最新公布挑战一线治疗的高达19个月的无进展生存期获益（数据仍在更新）。尽管EGFR TKIs 的家族成员不断壮大, 但都无法逃避获得性耐药的困扰。从广为熟知的T790M突变到如今三代药物的C797S、 T790M丢失、旁路激活等。面对三代TKIs获得性耐药, 尚缺乏确切有效的治疗选择。

近日一篇发表在《Nature》上的Letter报道了一种可能克服C797S获得性耐药的治疗方法。联合应用EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂EAI045与西妥昔单抗在体外L858R/T790M、L858R/T790M/C797S细胞模型和动物试验中均显示了有效的抗肿瘤活性。面对C797S耐药, “ 灰姑娘” 悄然登场?

热点一：是不是第四代EGFR TKIs?

值得一提的是, EAI045与既往我们熟知的EGFR TKIs 的作用机制并不相同, 首先表现在结合位点上。别构抑制剂通过与酶分子中的别构部位结合, 使酪氨酸激酶分子构象改变, 从而抑制酶促反应。这与其他EGFR TKIs竞争EGFR-TKI催化区域上ATP结合位点存在机制上的差异。

热点二：单用还是联合使用?

文中指出单独使用EAI045在体外细胞模型（L858R/T790M）中无法有效抑制细胞增殖, 但可以降低EGFR磷酸化水平。这一现象背后的原因在于EAI045对EGFR二聚体的效能不同, 进而对二聚化过程产生非对称的影响, 无法抑制二聚化介导的信号激活。如何解决这一影响疗效的本质问题呢?该研究发现联合使用抑制EGFR二聚化的西妥昔单抗和EAI045具有协同抗肿瘤作用。

热点三：19del和21L858R的差异

在表达EGFR L858R/T790M, 以及L858R/T790M/C797S的小鼠试验中, EAI045 联合西妥昔单抗能有效抑制肿瘤生长。然而在19del/T790M的小鼠中这一联合疗法却无法抑制肿瘤增殖。研究者将这一特性称为突变特异性。对于别构抑制剂而言, 19del和 L858R的差异主要源于L858R 可以扩大酪氨酸激酶的别构域, 而19del 阻碍了酶分子别构域的打开。同时研究也指出EAI045对野生型EGFR无作用。

综上, 目前的研究结果支持进一步探索EAI045的联合疗法用于克服C797S、T790M。该研究也指出EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂与竞争ATP结合位点的EGFR TKIs联合治疗将有可能预防EGFR获得性耐药的产生。当然, 这些结果能否为临床患者带来获益还有待进一步探索。值得一提的是, 面对EGFR区域获得性耐药的不断产生, 这一研究为我们带来了解决问题的新思路。从长久以来关注的ATP结合域到如今的别构域, 从单独用药失败到在药理机制上寻找合适的联合治疗配伍, 药物研发正快速推动抗肿瘤医疗的发展。山重水复疑无路, 柳暗花明又一村。相信, 未来将会有越来越多的治疗模式涌现。联合治疗, 三代挑战一线等策略将可能续写 EGFR TKIs的美丽童话。

评价文献：Jia Y, Yun CH, Park E, et al.Overcoming EGFR（T790M） and EGFR（C797S） resistance with mutant-selective allosteric inhibitors[J]. Nature, 2016, 534（7605）：129-132.