脑是晚期非小细胞肺癌较常见的转移部位, 初诊晚期肺癌患者中10%左右发生脑转移, 30%~50%的晚期肺癌最终会发生脑转移^[1]。有研究证实, 携带某些特定驱动基因, 如表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）的患者脑转移发生率较高。随着靶向药物在临床中的广泛应用, 肺癌患者生存期延长, 在治疗过程中发生脑转移的几率大大增高^[2]。发生脑转移的非小细胞肺癌患者预后较差, 其中以软脑膜转移预后最差。脑转移患者如不接受治疗, 其中位生存时间大约1个月, 仅接受类固醇激素治疗的中位生存时间大约2~3个月, 接受全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）者的中位生存时间大约3~6个月。脑转移患者预后较差的一个重要原因是血脑屏障的存在, 大部分化疗药物无法通过血脑屏障或通过率较低。脑转移的传统标准治疗方法是局部放疗, 包括全脑姑息放疗、立体定向放疗、立体定向放射外科手术等。小分子靶向药物较细胞毒药物分子量小, 部分可以透过血脑屏障, 因此, 目前临床研究的热点集中在小分子靶向药物在非小细胞肺癌脑转移中的价值。

评价靶向药物治疗脑转移的临床研究近年不断增多。其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）方面的研究较多。

较早进行的一项Ⅱ 期研究（CONT0803）评估了厄洛替尼二线治疗脑转移的非小细胞肺癌患者的疗效以及安全性^[3]。该研究共入组48例患者, 病理证实为腺癌或EGFR突变阳性的非小细胞肺癌, 在颅外病灶无进展的情况下, 存在无症状的脑转移灶者被纳入到试验当中接受厄洛替尼治疗。结果表明, 发生颅内进展的中位无进展生存期为10.1个月, 颅内和全身进展的中位无进展生存期为9.7个月。EGFR突变阳性患者的中位无进展生存期为15.2个月。中位总生存期为18.9个月。该研究表明：对于无症状脑转移非小细胞肺癌患者, 单药厄洛替尼治疗有效, 并且耐受性良好。除了一代EGFR-TKI之外, 评价二代EGFR-TKI药物在脑转移中疗效的研究不多。Schuler等汇总了LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项研究中脑转移患者的数据, 共81例无症状脑转移患者, 结果显示阿法替尼组较化疗组显著延长了患者的无进展生存期（8.2个月vs. 5.4个月, P=0.029 7）, 脑转移患者和非脑转移患者的疗效无显著差异, 阿法替尼组的客观有效率也较化疗组显著提高^[4]。研究提示, 对于伴EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者, 无论是一代还是二代EGFR-TKI均有一定的临床疗效。

ALK融合基因重排者约占非小细胞肺癌的2%~7%, 既往多项临床研究包括PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014等均显示ALK抑制剂治疗ALK融合基因重排的患者, 其无进展生存期可达到7.7~11.0个月, 较单纯化疗有显著延长。目前临床上针对ALK靶点的抑制剂主要包括克唑替尼、色瑞替尼等。但对于ALK阳性的非小细胞肺癌脑转移患者目前ALK抑制剂的疗效研究还较少。Johung等^[5]回顾分析了美国6所医院90例ALK阳性伴有脑转移的非小细胞肺癌患者的资料, 多数患者既往接受过颅脑放疗。结果显示, 颅内病灶的无进展生存期达到11.9个月, 中位总生存期达到49.5个月。该研究提示对于ALK阳性伴脑转移的非小细胞肺癌患者使用ALK抑制剂能够取得显著的临床疗效。PROFILE 1014是第一项在晚期非小细胞肺癌ALK阳性患者一线治疗中头对头比较克唑替尼与含铂两药化疗方案的国际多中心Ⅲ 期临床研究, 结果证实, 克唑替尼较化疗显著延长了患者的无进展生存期（10.9 个月 vs. 7.0 个月, P< 0.000 1）, 客观有效率也得到了明显的提高（74% vs. 45%, P< 0.000 1）。该研究中23%的患者存在基线的脑转移。Solomon等对PROFILE 1014研究中的脑转移患者进行了分析^[6]。结果显示克唑替尼组较化疗组显著延长了患者的无进展生存期（9.0个月vs. 40个月, P< 0.000 1）。 克唑替尼组12周和24周的颅内病灶控制率也较化疗组显著提高（85% vs. 45%, P < 0.001; 56% vs. 25%, P = 0.006）。

除以上研究外, 2016年ASCO年会上也有多项临床研究报道, 探讨小分子靶向药物在脑转移患者中的临床应用。其中关于AZD9291和AZD3759在脑转移患者中的Ⅰ 期临床研究结果值得关注^{[7, 8]}。第一项研究是来自于台湾的杨志新教授报道的AZD9291在脑膜转移中的临床疗效（Abstract 9002）。研究纳入经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性患者, 脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）细胞学阳性证实脑膜转移的进展期非小细胞肺癌患者。根据CSF细胞学、颅内影像、神经检查等评估疗效。使用微滴式数字PCR检测CSF的EGFR突变DNA含量。结果显示：共20位患者纳入研究。其中7位服药≤ 3周。最长治疗持续时间为37周。12位达到12周独立影像评估者, 7位具有影像学缓解, 2位肿瘤稳定, 2位无法评估。9位具有治疗前和治疗第2周期第1天时间点采集CSF样本者, 8位具有EGFR突变拷贝数降低, 其中5位患者有> 50%的降低, 且维持超过4个月。该研究首次表明, AZD9291在脑膜转移的肺癌患者中疗效显著, 值得指出的是, 该研究采用的不是AZD9291 80 mg QD的常规剂量, 而是临床推荐剂量的2倍剂量。AZD3759是第一个为有效透过血脑屏障治疗脑转移而设计的EGFR抑制剂。2016年ASCO年会上, 来自于韩国的研究者报道了AZD3759在肺癌脑转移患者中的临床疗效Ⅰ 期研究（Abstract 9003）。研究纳入EGFR突变且至少经历过一次EGFR-TKI治疗和一线化疗进展后的非小细胞肺癌患者。结果显示, 21例患者有可测量脑转移病灶, 5名患者有脑膜转移。治疗最长持续时间> 40周。在20例有RECIST可测量脑转移病灶的患者中, 8例患者脑部肿瘤缩小, 3例具有确认的部分缓解, 3例为未确认的部分缓解。该研究显示出AZD3759在反复治疗的非小细胞肺癌脑转移患者中的良好的临床疗效, 值得进一步研究。

实际上, 脑转移的治疗方式除了目前研究较多的小分子靶向药物外, 还包括手术、全脑放疗、立体定向放疗、立体定向放射外科手术、系统化疗等。其中脑部放疗仍是脑转移治疗必不可少的手段, 也是目前NCCN指南推荐的标准治疗方案。脑部放疗对于缓解颅内高压症状、增强颅内病灶的局部控制的疗效都比较明确。但目前对于放疗的方式及放疗的剂量还存在一些争议。特别是小分子靶向药物在脑转移患者中取得了显著的临床疗效后, 在当前情况下如何定位靶向药物与放射治疗的地位是目前的一个重要问题。目前还缺少相关的前瞻性的临床研究评估小分子靶向药物和放疗联合治疗的模式。Magnuson等^[9]进行的一项回顾性研究纳入了202例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者, 其中71例在治疗过程中出现了脑转移。研究者分析了EGFR-TKI与放疗使用的先后顺序对于患者生存期的影响, 在最后纳入的50例患者中, 17例患者先给予EGFR-TKI, 然后给予全脑放疗或立体定向放射外科手术治疗, 17例先给予全脑放疗, 而后给予EGFR-TKI, 16例先给予立体定向放射外科手术治疗, 而后给予EGFR-TKI, 结果显示, 先给予放疗的患者的生存期较先给予EGFR-TKI的患者显著延长（34.1个月vs. 19.4 个月, P=0.01）, 这种优势在立体定向外科手术治疗中尤为显著。尽管是一项回顾性研究, 而且入组人数较少, 但该研究提示我们, 对于脑转移的EGFR突变患者, 靶向药物和放疗的使用顺序的问题值得我们重视。吴一龙教授等牵头的BRAIN研究探讨了脑转移患者中立体定向放疗对比厄洛替尼治疗的研究, 选择脑内病灶大约3个、直径大于1 cm的EGFR突变患者, 分别给予全脑放疗及EGFR-TKI治疗, 研究的主要终点指标是比较EGFR-TKI较放疗对颅内无进展生存期的优势。该研究有望部分解决对于EGFR突变患者先使用靶向药物治疗还是先给予放疗的问题。另外, N0574研究[10]提示对于颅内转移数量在3个以下的患者立体定向放射外科手术治疗与立体定向放射外科手术联合全脑放疗对于颅内病灶控制无显著差异。这也提示我们需要对于脑转移的放疗模式进行重新审视。

新发现、新理论和新方法不断出现, 使脑转移的治疗模式日趋多元化, 也对传统的放疗方式提出了挑战, 我们需要进一步梳理和优化目前的治疗模式, 并对患者进行全程管理, 延长患者的生存期, 提高其生活质量。