Schuler M, Wu YL, Hirsh V, et al. First-line Afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases [J]. J Thorac Oncol, 2016, 11（3）： 380-390.

2a。

EGFR阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）出现脑转移的概率高达44%~63%, 但目前极少有针对此类患者的前瞻性临床研究。部分研究表明阿法替尼可通过血脑屏障控制EGFR阳性NSCLC的脑转移。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究表明阿法替尼明显改善EGFR阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）, 但并未对脑转移患者进行亚组分析。

比较阿法替尼和含铂双药化疗方案作为一线治疗在伴有EGFR突变合并脑转移的NSCLC患者的疗效差异。

• 研究条件：LUX-Lung 3研究, 全球多中心参与; LUX-Lung 6研究, 中国、韩国和泰国参与。

• 研究方法：合并LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项Ⅲ 期随机对照研究的脑转移亚组数据进行分析。

• 研究对象：未接受过治疗的EGFR阳性、肺腺癌患者同时合并无症状或控制良好的脑转移。

• 干预措施：患者随机接受阿法替尼或含铂双药化疗, 选取脑转移患者进行亚组分析（见图1）。

• 评价指标：PFS、总生存期（overall survival, OS）、ORR、疾病控制率（disease control rate, DCR）、安全性。

图1

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	图1 LUX-Lung 3 及LUX-Lung 6 的研究策略和本研究的方法

（1）LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项研究不同治疗组、有或无脑转移人群间基线的临床特征均衡。

（2）对于脑转移的患者, 阿法替尼与化疗相比显著延长PFS, 而OS无明显差异, 见表1。

（3）脑转移患者中, 阿法替尼对于接受过全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）的患者PFS获益更大（与化疗比较）, 见表2。

（4）对于脑转移的患者, 阿法替尼较化疗显著提高ORR, 见表3。

（5）在脑转移患者中, 阿法替尼未增加毒性反应, 见表4。

表1

表1

表1 阿法替尼对脑转移患者PFS、OS 的影响

表1 阿法替尼对脑转移患者PFS、OS 的影响

表2

表2

表2 阿法替尼对是否接受过全脑放疗人群PFS 的影响

表2 阿法替尼对是否接受过全脑放疗人群PFS 的影响

表3

表3

表3 阿法替尼对脑转移人群ORR 及DCR 的影响

表3 阿法替尼对脑转移人群ORR 及DCR 的影响

表4

表4

表4 阿法替尼对两组人群3/4 级急性毒副反应的影响

表4 阿法替尼对两组人群3/4 级急性毒副反应的影响

阿法替尼可用于EGFR阳性合并无症状脑转移的NSCLC患者。

晚期NSCLC患者脑转移的发生率为25%~30%^[1], 在EGFR阳性患者更是高达44%~63%^{[2, 3]}。脑转移患者的标准治疗方案为WBRT, 然而, 接受WBRT后, 患者的生存时间超过6个月时会出现认知功能障碍导致生活质量降低。随着 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）的应用, 伴有脑转移NSCLC患者的生存期显著延长, 中位OS最长可达14.8个月^[4], 如何给予这部分人群最佳的治疗策略、提高患者生活质量越来越受到临床医生的关注。有报道TKI可穿过血脑屏障, 对于脑转移病灶的有效率最高可达80%^[5], 但这一结果缺乏大样本研究证实。

Schuler等基于LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项Ⅲ 期随机对照临床试验对脑转移患者进行亚组分析, 评价阿法替尼对EGFR阳性合并脑转移患者的疗效及安全性, 结果显示：与化疗相比, 阿法替尼显著延长了EGFR突变合并脑转移NSCLC患者的PFS, 并且PFS的获益在接受过WBRT的患者中更为显著。有学者提出WBRT可打开血脑屏障, 有助于EGFR-TKI进入脑从而控制脑转移灶的假说, 然而也有研究结果并不支持这一假设^{[6, 7]}。关于TKI与放疗结合的时机目前尚无定论, 回顾性研究显示出不同的结果, Gerber等^[8]的研究显示, TKI治疗前进行WBRT能显著提高颅内转移灶控制率及进展时间, 但颅内控制率并不能转化为PFS或OS优势。Magnuson等^[9]的研究表明, 提前脑部放疗（包括WBRT和立体定向放射外科手术）显著延长了OS, 特别是接受了立体定向放射外科手术治疗的患者; 但Liu等^[10]的研究显示, 对于EGFR突变的脑转移患者一线WBRT并未有生存获益。因此, 现有的循证医学证据对于TKI与WBRT结合的时机仍存在较大争议, 急需前瞻性研究结果揭示不同治疗组合的最佳方式。

得益于LUX-lung 3和LUX-lung 6的入组标准及方案基本一致, Schuler等的研究及亚组患者之间的基线特征及入组前接受WBRT治疗的比例都非常均衡, 排除了混杂因素的干扰, 为合并分析提供基础; 将两项研究的亚组合并分析增加了样本量、提高了检验效能, 使统计结果更加可信。但该研究并未分析TKI治疗后颅内转移灶的ORR或颅内PFS, 因此不能评价阿法替尼对颅内病灶局部控制的情况; 另外, 虽然将两项研究进行了亚组合并分析, 但病例数仍偏少, 由于样本量的限制, 一线WBRT再接受阿法替尼治疗的患者虽显示有生存获益, 但差异没有统计学意义。

EGFR-TKI对于脑转移患者的一线治疗及TKI与放疗结合的时机仍需进一步前瞻性随机对照临床研究证实; 此外, 不同放疗方式的疗效, 如立体定向放射外科手术或分次立体定向放疗, 对神经功能的影响也是临床关注的热点。