TOP2A, 即DNA拓扑异构酶Ⅱ α （分子量为170 kD）, 其编码基因定位于17q12-21。DNA拓扑异构酶可改变DNA的拓扑状态, 通过催化DNA链中磷酸二酯键断裂或结合, 打断并重新连接DNA链, 从而松解DNA的超螺旋状态, 在DNA的复制、重组和转录以及形成正常的染色体结构、染色体分离、浓缩等过程中发挥重要作用^[3]。DNA拓扑异构酶分为Ⅰ 型和Ⅱ 型, 拓扑异构酶Ⅰ 催化DNA单链的断裂, 不需要ATP的辅助, 而拓扑异构酶Ⅱ 则是介导DNA双链的断裂, 并且需要ATP供能。DNA拓扑异构酶Ⅱ α （TOP2A）为拓扑异构酶Ⅱ 的一个亚型, 主要存在于细胞核内, 其表达离不开细胞的增殖活动, 具有明显的细胞周期特异性, 在细胞增殖S期末和G2/M过渡期高表达, 而在有丝分裂结束后表达下调, 当细胞停止增殖活动时, TOP2A的表达则受到抑制^[4]。据此可推测TOP2A介导了增殖细胞中的某些基本功能活动。

HER2, 即人类表皮生长因子受体2, 又称ErbB2或c-erbB2或neu, 为一个分子量为185 kD的跨膜受体样蛋白, 具有酪氨酸激酶活性, 其编码基因为一原癌基因, 定位于染色体17q12-21, 与TOP2A基因紧邻, 位于TOP2A基因的上游。HER2与肿瘤的生长、侵袭和转移等生物学行为有关, 是一个重要的乳腺癌预后判断因子, 其过表达往往警示患者预后不良。自1998年开始, 针对HER2基因过表达的药物曲妥珠单抗（Tratuzumab）应用于乳腺癌患者的治疗获得了极大的成功。

已有大量临床研究表明, 乳腺癌中TOP2A基因异常与HER2基因状态两者间具有较为密切的联系, TOP2A基因异常分为基因扩增和缺失, 主要存在于伴有HER2基因同步扩增的乳腺癌患者中。在HER2基因扩增的患者中约有30%~90%同时出现TOP2A基因异常（扩增或缺失）, 且TOP2A基因扩增比基因缺失出现比例高, 而在HER2基因不扩增的乳腺癌患者中, 只有2.7%~8.8%出现TOP2A基因异常^[5]。

为什么TOP2A基因异常大多出现在伴有HER2基因同步扩增患者中, 很少或几乎不出现于HER2基因正常者中呢?Lamy等^[6]认为：TOP2A基因和HER2基因均位于染色体17q12-21, 两者位置紧邻, HER2基因扩增导致17号染色体不稳定, 引发其下游包括TOP2A基因在内的一连串基因异常, 出现基因扩增或缺失, 因此, 当肿瘤细胞中检测到HER2基因扩增时, 往往预示着TOP2A基因异常同时出现的可能。

研究显示, HER2基因扩增与HER2 mRNA和HER2蛋白表达三者间具有一致相关性^{[7, 8]}, 然而与HER2不同的是, TOP2A基因扩增既与TOP2A mRNA, 也与TOP2A蛋白表达无明显相关性, 只有TOP2A mRNA与TOP2A蛋白表达两者间表现出高度相关性^{[7, 8]}。

TOP2A基因扩增与mRNA和蛋白表达间缺乏相关性, 对此, 可能的解释是：基因扩增、mRNA转录和蛋白表达代表遗传信息传递的过程, 基因扩增是原发事件, 固然可引起mRNA和蛋白水平的相应提高, 但由于三者是不同的生物学行为, 如TOP2A蛋白的表达还受制于细胞的增殖活动, 在三阴性乳腺癌中TOP2A蛋白或mRNA通常高表达, 而TOP2A基因却不扩增, 基因扩增只是蛋白表达的一种调控机制, 蛋白表达在转录及翻译水平上还受到其他诸多调控, 因此并不一定会随基因的扩增量提高而显著提高。鉴于此, 有必要针对TOP2A蛋白表达在转录和转录后水平的准确调控机制进行研究。

蒽环类药物, 或称蒽环类抗生素, 实质为应用于肿瘤治疗的一类抗生素, 目前临床上常用的有多柔比星、表柔比星等, 以蒽环类药物为基础的化疗是目前最有效的抗癌疗法之一, 可用于治疗包括乳腺癌在内的多种癌症。蒽环类药物抗癌的作用机制多种, 如产生自由基, 触发脂质过氧化作用, 进一步破坏细胞结构等^[9]。其中, 与TOP2A相关联的作用机制为：蒽环类药物通过嵌入到TOP2A与DNA结合部位双链的碱基之间, 形成稳定复合物, 干扰了TOP2A对双链DNA断裂和再接的过程, 导致DNA链断裂增加, 而断裂的DNA链无法再接, 从而抑制DNA的复制, 阻碍快速生长的癌细胞分裂^[10]。

TOP2A与细胞的增殖活动密切相关, 理论上讲, TOP2A高表达的乳腺肿瘤具有较强的生长和侵袭能力, 此部分患者预后较差。

研究表明, TOP2A基因状态与蛋白表达可预测乳腺癌患者的预后。Fountzilas等^[8]的研究表明, TOP2A与HER2基因共扩增的患者术后以表柔比星为基础的辅助化疗后具有较长的无病生存期（disease-free survival, DFS）; Press等^[28]的研究发现, 多柔比星+环磷酰胺（AC）化疗方案对HER2与TOP2A基因共扩增的乳腺癌患者更有效, 此部分患者具有更长的PFS; Usha等^[29]对63例HER2基因扩增的乳腺癌患者进行回顾性分析发现, TOP2A基因缺失的患者易复发, 且与复发时间显著相关。Sparano等^[30]对752例ER阳性、HER2阴性未接受过化疗的早期乳腺癌患者进行研究, 结果表明TOP2A RNA的高表达与患者的复发显著相关; Sparano的另一研究^[31]对378例HR阳性、HER2正常, Ⅰ ~Ⅲ 期的乳腺癌患者研究发现, TOP2A RNA表达水平的提高与蒽环类辅助化疗后患者复发风险的增加明显相关; Fountzilas等^[8]的研究也提示高TOP2A mRNA水平的患者其DFS和OS较短; 孟辉等^[32]的研究表明TOP2A mRNA表达水平与乳腺癌患者的PFS显著相关, 提示TOP2A的mRNA表达水平为乳腺癌客观可靠的临床预后指标; Biesaga等^[33]的研究发现TOP2A蛋白低表达的患者蒽环类药物辅助化疗后具有更长的DFS; Hajduk等^[34]对151例术后辅助化疗的乳腺癌患者研究发现, TOP2A蛋白阳性表达相对阴性表达的患者具有更高的5年死亡率和较低的5年无症状生存期。

综上所述, 乳腺癌患者中, 似乎TOP2A基因扩增相比基因缺失, TOP2A mRNA低表达相比高表达, TOP2A蛋白低表达相比高表达预后好。

上述研究显示TOP2A可预测乳腺癌患者的预后, 然而, 有些研究得出了不一致的结论, 结果并不支持这一论断。Fountzilas等^[35]的研究显示, TOP2A基因扩增与高危乳腺癌患者蒽环类辅助化疗后的复发时间和死亡时间无关; Tubbs等^[36]的研究发现, TOP2A基因异常与早期乳腺癌患者多柔比星辅助化疗后的DFS和OS无关; Qiao等^[37]对256例浸润性乳腺癌患者术后回顾性分析时发现, TOP2A蛋白阳性表达与ER、Ki-67和 HER2的表达显著相关, 然而, 无论在HER2扩增组, 还是三阴性组, 亦还是PR阳性组中, TOP2A蛋白阳性表达和阴性表达乳腺癌患者其术后5年DFS和5年OS均无明显差异, 同时TOP2A基因扩增与不扩增患者其DFS和OS同样未见明显差异, 提示TOP2A蛋白表达和基因异常对于乳腺癌患者预后的预测价值是有限的; 中国医学科学院肿瘤医院的一项研究^[38]对341例淋巴结阴性乳腺癌患者分析时发现, TOP2A蛋白表达和RNA水平均未表现出明显的预后预测价值; Sheen-Chen等^[39]对94例原发性浸润性乳腺癌患者研究发现, TOP2A蛋白表达水平与患者的5年生存率无关, 不能预测患者预后。

尽管有大量研究表明TOP2A可预测蒽环类药物疗效, 并可预测乳腺癌患者的预后, 然而也有部分研究得出了相反的结论, 这无疑对TOP2A能否预测蒽环类药物疗效, 并作为一个预后预测因子提出了质疑, 引发争议。通过分析各个研究的特点, 研究结果出现不同的可能原因有：①研究入组的样本量大小不同; ②含蒽环类化疗方案不同; ③TOP2A基因及蛋白检测手段, 结果分析标准和方法不同; ④乳腺癌患者不同, 不同分期（早期或晚期）, 淋巴结阳性与否, 绝经前与后等; ⑤不同分子类型的乳腺癌其TOP2A基因及蛋白表达状况不同, 对蒽环类药物敏感性不同, 如TOP2A基因及蛋白表达高发于Luminal B和HER2阳性型乳腺癌等^{[40, 41]}; ⑥TOP2A作为单独的生物标志物用于疗效预测价值有限, 联合其他的预测因子可增强预测作用, 这些预测因子的胞内活动或可能影响TOP2A的活性, 或与TOP2A各行其路, 互不干预, 如有研究表明, TOP2A联合TIMP-1^[42]等可有效预测蒽环类药物疗效, 另有研究显示DNA修复酶Metnase增强了TOP2A介导的解链作用, 从而导致蒽环类药物耐药的产生, Metnase调节了TOP2A对蒽环类药物的反应性^[43]; ⑦蒽环类药物通过多种作用机理杀伤肿瘤细胞, 干扰抑制TOP2A的胞内功能只是其中之一, 当此作用机制在抑制肿瘤细胞增殖不占主导地位时通过TOP2A预测蒽环类药物疗效就显得不太准确了。

探究对蒽环类药物疗效具有明确预测价值的生物标志物对实现乳腺癌患者的个体化治疗意义重大。近年来, 已有大量的研究证实, TOP2A基因异常尤其基因扩增和蛋白表达可预测蒽环类药物的疗效, 并能预测乳腺癌患者的预后, 然而这一论断并未得到广泛的一致性, 有些研究得出了与之相反的结论, 引发争议。鉴于目前多数研究的样本量不大, 为明确TOP2A疗效和预后预测价值, 应开展大规模前瞻性临床随机对照试验或进行相关的荟萃分析; 另外, 由于TOP2A基因、mRNA和蛋白表达三者间缺乏一致性, 哪个水平更有可靠预测价值, 有必要对此进行深入探究; 再有, 针对TOP2A基因及蛋白表达在不同分子类型乳腺癌中的不同表现, 可分别在不同分子类型乳腺癌中研究TOP2A的预测价值; 同时, TOP2A与其他预测因子如TIMP-1的联合预测作用和TOP2A基因状态及蛋白胞内活性的准确调节机制也将成为该领域未来的研究方向。