三代EGFR-TKI最受关注的无疑是在2016年ASCO大会上大放异彩的奥希替尼（Osimertinib, AZD9291）。在临床前期肺癌脑膜转移动物模型上, AZD9291 对颅内病灶的控制远远优于一代厄洛替尼和吉非替尼, 并在一代TKI耐药后模型上能发挥作用, 提示AZD9291对控制CNS转移具有潜在的疗效^[1]。

早在2015年的ESMO大会上已报道, AURA 和 AURA2 Ⅱ 期的Pooled分析中, 39%患者在入组时已经发生脑转移, 应用奥希替尼总人群的总有效率（overall response rate, ORR）达到66%, 中位无进展生存期（ progression-free survival, PFS）9.7个月, 其中脑转移患者的ORR则达到62%, 中位PFS 8.0个月, 奥希替尼对CNS转移的疗效引起关注。

2016年ASCO大会上, 台湾大学杨志新教授口头汇报了BLOOM研究的数据, 奥希替尼对经治的EGFR突变的柔脑膜转移NSCLC患者的疗效是令人振奋的。该研究纳入EGFR-TKI治疗耐药后并脑脊液细胞学确诊为脑膜转移的NSCLC患者, 给予奥希替尼 160 mg qd治疗。截止至2016年3月10日, 入组21位患者（全部为亚洲患者）, 15位患者还在接受治疗, 其中7位患者治疗时间超过9个月。7位患者（33%）达到已确认的影像学有效; 9位患者（43%）达到已确认的颅内疾病稳定, 另外2位为未确认的颅内疾病稳定; 有2位患者退出研究。5位患者有神经功能的获益。9位患者ddPCR方法检测脑脊液中EGFR mDNA拷贝数, 其中6例患者有> 50%的降低, 且维持到第9个治疗周期, 其中2位患者DNA是达到了完全被清除。安全性方面, 没有药物相关的不良事件导致药物中断或减量, 发生3度以上药物相关的不良事件分别是：1例患者（5%）腹泻, 1例患者（5%）疲劳。提示奥希替尼对CNS转移患者具有显著的疗效且安全性是可接受的。

该项研究也将扩展到脑转移的患者, 期待会有更多CNS转移患者获益, 期待研究结果。

AZD3759 是第一个为有效透过血脑屏障治疗颅内转移而设计的EGFR抑制剂, 旨在克服EGFR突变的CNS转移, 在前期的肺癌脑转移动物模型上, AZD3759也同样是看到了非常好的效果^[2]。

2016年ASCO大会上Myung-JuAhn教授口头汇报了AZD3759治疗脑实质转移和脑膜转移NSCLC的Ⅰ 期研究（Abstract NO. 9003）的情况, 结果提示AZD3759是可耐受的, 200 mg bid剂量在脑脊液中的IC50浓度可达到抑制靶病灶的疗效。该研究纳入的脑转移患者是未经治疗或经过TKI治疗, 而脑膜转移患者是未经TKI治疗。结果提示：截止2016年2月19日, 共29位患者入组, 21位具有可测量脑转移, 5位脑膜转移。17位患者曾经进行过全脑放疗。治疗最长持续时间为48周。在21位脑转移患者中, 11位脑肿瘤缩小, 其中3位为确认的部分缓解, 3位为未确认的部分缓解。5位脑膜转移患者治疗1周后, 3/4个患者脑脊液中肿瘤细胞获得pEGFR抑制, 4/5个患者脑脊液肿瘤细胞数量降低> 50%。1位300 mg bid的脑膜转移患者脑脊液中肿瘤细胞消失, 头颅MRI提示脑膜转移获得缓解。3度以上药物相关严重不良事件包括皮疹（2位, 7%）, 腹泻（1位, 3%）, 瘙痒（2位, 7%）和粉刺（1位, 3%）。

提示AZD3759在CNS转移中获得显著疗效。

奥希替尼和AZD3759两个药均为三代EGFR-TKI, 均为阿斯利康公司开发的药物, 但奥希替尼似乎远优于AZD3759, 在克服CNS转移的同时克服T790M耐药, 且目前正开展用于一线治疗的临床研究, 而AZD3759应用于产生T790M耐药的患者仍需更多证据; 脑脊液中奥希替尼的药物浓度高于AZD3759, 且对CNS转移的控制似乎更优于后者; “ 既生亮何生瑜” , 同是一家医药公司开发的AZD3759有可能会在进一步研发过程中受到限制, 甚至“ 夭折” 。

色瑞替尼（Ceritinib, LDK378）在体外试验中的表现比克唑替尼更具潜力, 在体内试验中可通过血脑屏障, 且在克唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效。

发表在2016年《Lancet Oncology》的Ⅰ 期临床研究（ASCEND-1）结果提示^[3], 色瑞替尼对曾接受过克唑替尼的ALK重排患者, 可获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制。该研究中83名未经ALK抑制剂治疗患者的ORR达72%, 163名已接受过ALK抑制剂治疗患者的ORR为56%。未经ALK抑制剂治疗组的中位缓解持续时间为17个月, ALK抑制剂经治组为8.3个月。未经ALK抑制剂治疗组的中位PFS为18.4个月（95%可信区间11.1个月~未达到）, ALK抑制剂经治疗组为6.9个月（95%可信区间5.6~8.7个月）。94名明确为脑转移的患者中, 未经ALK治疗的患者19名, 其中颅内病灶得到控制的患者15名（79%）, ALK抑制剂经治疗患者75名, 颅内病灶得到控制的患者49名（65%）。94名患者中有11名患者有可测量脑部病灶且未接受过脑部放疗, 其中6名达到了颅内部分缓解。色瑞替尼在ALK重排患者, 即使是一代TKI进展, 仍能获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制; 一项确认性的Ⅱ 期临床试验正在进行中, 进一步评估色瑞替尼在治疗脑或脑膜转移的ALK重排NSCLC患者中的疗效。

色瑞替尼获得性耐药的机制, 目前认为包括基因突变、致癌旁路及药代动力学逃逸等, 这与克唑替尼和艾乐替尼获得性耐药机制较为相似。

艾乐替尼（Alectinib, CH5424602）是一种新型口服、小分子、ATP竞争性的ALK酪氨酸激酶抑制剂, 可透过血脑屏障, 拥有极好的CNS渗透性, 能在脑脊液中达到高的药物浓度, 在临床前期的实验中艾乐替尼对颅内病灶的控制, 具有显著的疗效。其对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍, 且对获得性克唑替尼耐药的ALK突变患者有疗效。2016年JCO杂志上报道的Ⅱ 期临床研究结果显示, 经一线TKI治疗的ALK重排患者应用艾乐替尼, ORR为50% （95%可信区间 41%~59%）, 中位缓解持续时间是11.2个月（95%可信区间9.6个月~未到达）。备受关注的是艾乐替尼在CNS的作用：在35例基线可测量的CNS转移灶患者中, CNS ORR为57% （95%可信区间39%~74%）, 7例获得完全缓解, 13例获得部分缓解, 10例获疾病稳定, 仅有3例是疾病进展。在23例基线存在CNS转移灶（可测量或不可测量）且前期未经放疗的患者中, 10例（43%）达到了CNS 完全缓解。在治疗的第12个月, 33名患者（累积发生率24.8%）发生CNS进展, 43名患者（累积发生率33.2%）发生非CNS进展, 随着时间的推移, 非CNS较CNS更早出现进展发生率的升高, 然而死亡累计发生率升高速度显著低于其他事件。提示艾乐替尼在治疗ALK基因重排且对克唑替尼耐药的晚期NSCLC（包括存在脑转移）疗效显著且耐受性良好, 有望为该类患者提供更优的治疗选择。

在2016年ASCO大会上报告的 J-ALEX研究（艾乐替尼对比克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者的头对头比较）的结果提示：艾乐替尼组和克唑替尼组的ORR分别为91.6%和78.9%; 中位PFS分别为未达到（95%可信区间20.3个月~未达到）和10.2个月（95%可信区间8.2~12.0个月）, 风险比0.34（99.682 6%可信区间0.17~0.70）。已看到了艾乐替尼的绝对优势, 据统计, 艾乐替尼的PFS可能超过24.3个月, 艾乐替尼有潜力成为ALK阳性患者的标准一线治疗药物。

Brigatinib（AP26113）对 ALK 重排和克唑替尼耐药突变均具有临床前活性。Rosell教授报告的Ⅰ /Ⅱ 期单臂开放标签的多中心研究（n=137）中^[4], 既往接受克唑替尼治疗的、可评价的ALK阳性NSCLC患者（n=70）的ORR为71%, 中位PFS为13.4个月。基线脑转移患者中, 53%（8/15）患者可测量的≥ 10 mm脑转移灶获得颅内病灶的客观缓解; 颅内疾病控制率为87%。在颅内缓解的患者（n=19）中, 中位缓解持续时间为18.9个月。Brigatinib治疗克唑替尼耐药的患者有一定的抗肿瘤活性; 未接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者ORR为100%, 包括患者基线有脑转移（可测量病灶的患者中颅内ORR为53%）。

2016年 ASCO大会上报告的Ⅱ 期试验ALTA, 入组克唑替尼耐药且未接受其他ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC, Brigatinib分两个剂量组：90 mg qd（A组n=112）或90 mg qd 7天后180 mg qd（B组n=110）。222名患者入组（A/B组）：两组的ORR分别为46%和54%; 中位PFS分别获得了8.8个月和11.1个月, 对比之前色瑞替尼（中位PFS 6.9个月）和艾乐替尼（中位PFS 8.9个月）用于克唑替尼耐药患者中的数据, Brigatinib似乎更优。值得期待的是, Brigatinib对比克唑替尼用于初治晚期ALK+ NSCLC患者一线治疗的Ⅲ 期研究ALTA-1L已经启动。

Lorlatinib是多靶点的ALK和ROS1抑制剂, 为第三代ALK抑制剂, 正处于临床研究阶段, 相比现有的ALK抑制剂, 其潜在的优势在于血脑屏障通透性更高, 且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好, 包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型（如G1202R突变）。2016年ASCO报道, Lorlatinib对ALK重排的脑转移患者显示了很好的疗效（ORR为31%）, 在100 mg qd剂量时, 进行血浆和脑脊液药物浓度对比, 发现Lorlatinib能够穿过血脑屏障, 脑脊液药物浓度很高, 脑脊液/血浆浓度比在61%~90%。剂量爬坡研究确定了Lorlatinib 100 mg qd可以耐受, Ⅱ 期研究正在进行中, 期待更令人兴奋的结果。

自2007年发现ALK重排靶点, 到目前已经获批3个靶向药物, 晚期ALK阳性NSCLC患者的总生存期可延长到4年多, 研究速度惊人。一代药物耐药以后, 已批准上市的二代色瑞替尼及艾乐替尼及正在研发的Brigatinib及Lorlatinib都有超过50%的缓解率, 且对CNS系统转移均较一代TKI有更好的控制率, 尤其Lorlatinib对继发耐药靶点有一个更广泛的抑制, 透过血脑屏障能力更强, 带来更多的惊喜。惊喜的同时, 在全程管理中也带来了更多新思考：不仅要关注靶向药的PFS, 还要个体化治疗（综合考虑是否有CNS转移, 药物费用及可及性等）, 合理安排TKI用药, 最终的目的是让患者能有最大的生存获益。