MET 14外显子突变可谓非小细胞肺癌靶向治疗研究界冉冉升起的新星。鉴于携带此种突变的非小细胞肺癌患者可对MET抑制剂产生良好的疗效反应, 针对MET 14外显子突变的临床试验正如火如荼地展开。近期的一项临床试验更是得出, 克唑替尼治疗MET 14外显子突变患者可达到44%的有效率（95%可信区间22%~ 69%） ^[1]。然而不能忘却的是, 由于基因扩增、第二位点突变、旁路激活以及病理类型转变等情况的存在, 靶向治疗最终都会走向耐药^[2]。那么, MET 14外显子突变患者对克唑替尼产生耐药的原因究竟是什么、耐药后又会何去何从?下面的一项研究或许会带给大家答案。

一位76岁老年女性于2013年5月确诊为右肺鳞癌（cT2aN2M0 Ⅲ A期）, 接受紫杉醇+卡铂全身化疗并同步放疗^[3]。不幸的是, 2014年6月复查显示肝脏及骨多发病灶。肝穿刺活检病理结果提示转移性肺鳞癌。之后, 患者接受骨转移灶的姑息性放疗并入组了一项免疫抑制剂的临床试验。2015年8月, 患者肿瘤基因检测结果提示MET 14外显子D1010H突变, 未合并EGFR/KRAS突变或者ALK/ROS1重排。遂入组一项应用克唑替尼的临床试验（NCT00585195）并产生了部分缓解的良好疗效（RECIST 1.0）。2016年4月患者由于肝脏出现多个新结节, 再次行肝脏新生结节穿刺并行基因检测, 检测结果提示, 除原有的D1010H突变外, 新增了一种突变— D1228N突变走进了医生视野。同时, 免疫组化提示磷酸化MET蛋白呈高表达状态, 意味着MET信号通路处于异常激活状态, 可见, D1228N突变的出现, 重新激活了MET信号通路, 使克唑替尼失去了用武之地。

该报道通过1例个案首次揭示, 位于MET激酶结构域的D1228N突变是MET 14外显子突变患者对克唑替尼产生获得性耐药的机制。既往细胞实验已经证实, Y1230和D1228突变通过影响Ⅰ 型MET抑制剂与MET激酶结构域的结合以及稳定性, 对MET抑制剂产生获得性耐药; 但Ⅱ 型MET抑制剂由于作用机制的不同, 完全不会受这种突变的影响^{[4, 5]}。因此, 深入了解MET抑制剂的作用机理并发现产生耐药的第二突变, 可能会优化后续治疗药物的选择。

虽然看似已经对MET 14外显子突变的机制有了些许了解, 但事实上, 我们依然有很长的路要走。第二突变并非是MET 14外显子突变获得性耐药的唯一机制, 并且不同结构及作用机制的MET抑制剂的耐药机制也不尽相同^[6]。我们需要将作用机制与耐药机制结合思考, 切忌“ 一叶障目, 不见泰山” 。而为了全面了解耐药机制, 在患者疾病进展时进行二次活检并进行全面的基因检测是至关重要的手段。“ 路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索” , 希望未来我们可更加全面深入地了解MET耐药机制, 并根据耐药机制的不同, 优化后续治疗。