万众瞩目的2项PD-1免疫检查点抑制剂进军非小细胞肺癌一线治疗（Keynote024和Checkmate026）的临床数据在本届ESMO大会上公布, 尽管早在2个月前以新闻发布会的方式提前发布了2项研究的结局, 但具体的疗效数据直到本次大会才得以一睹全貌。

如前所知, 默沙东公司的Pembrolizumab在Keynote024临床试验中大获全胜, 其疗效显著优于一线化疗。PD-L1高表达（≥ 50%）的患者, Pembrolizumab对比化疗, 无进展生存时间（ progression-free survival, PFS）延长4.3个月（Pembrolizumab vs. 化疗：10.3个月 vs. 6.0个月; 风险比 0.50, 95%可信区间 0.37~0.68, P< 0.001）。尽管总生存期（overall survival, OS）的数据尚未成熟, 但是从目前的数据来看, Pembrolizumab较化疗组降低了40%的死亡风险（风险比0.60, 95%可信区间0.41~0.89, P=0.005）。Pembrolizumab的客观缓解率更是大幅度领先于化疗（Pembrolizumab vs.化疗：44.8% vs. 27.8%）^[1]。

反观百时美施贵宝公司的Nivolumab在Checkmate026临床试验中却意外得到了阴性结果。与一线化疗相比, 在PD-L1≥ 5%阳性表达的患者中Nivolumab未能延长PFS（Nivolumab vs. 化疗： 4.2个月 vs. 5.9 个月, 风险比1.15, 95%可信区间 0.91~1.49）和OS（Nivolumab vs. 化疗： 14.4个月 vs. 13.2个月, 风险比1.02, 95%可信区间0.80~1.30）。

Nivolumab和Pembrolizumab都是针对免疫检查点PD-1的单抗, 两者均在 非小细胞肺癌二线治疗中取得了突破性进展（Nivolumab： Checkmate017^[2]和Checkmate057^[3]、Pembrolizumab： Keynote010^[4]）。但为何在一线战场上取得了截然不同的结局呢?这或许可以从2个药物在进攻免疫治疗市场上不同的研发策略谈起。

百时美施贵宝公司的Nivolumab在研发策略及患者定位上瞄准的是所有肿瘤人群, Nivolumab从一开始在黑色素瘤取得历史性突破后, 马上转战肺癌、淋巴瘤、泌尿系肿瘤及头颈部肿瘤等, 试图将该药在黑色素瘤中的“ all comer” 疗效延伸到其他所有肿瘤患者。这一研发策略在肿瘤二线治疗中确实初见成效, 因为大部分肿瘤的二线标准治疗方案都是化疗, 且疗效较一线治疗显著下降。非小细胞肺癌的二线治疗方案为单药多西紫杉醇或培美曲塞, 客观缓解率约10%, PFS仅为2~4个月。因此在未加选择人群的二线治疗中, Nivolumab一路凯歌。然而, 在如今精准医学风靡全球的大背景下, 一味的追求“ all comer” 以寻求利益最大化, 最终导致了Nivolumab倒在了在一线治疗的道路上。事实上, 在针对非鳞癌的Checkmate057研究中, Nivolumab在二线PFS上未能战胜多西紫杉醇（Nivolumab vs.多西紫杉醇： 2.3个月 vs. 4.2个月, 风险比0.92, P=0.39）, 且PD-L1的表达对于非鳞癌的疗效具有一定的预测性, 就已提前预测了其挑战一线化疗终难成行^[3]。尽管Checkmate026也对PD-L1≥ 50%患者进行了PFS及OS的亚组分析, 但最终仍然未能改变让人遗憾的结果。

相比而言, 默沙东的Pembrolizumab因为起步相对较晚, 为了赢得市场, 同时也是顺应精准医学的大潮流, 从一开始便将治疗人群定位在小部分具有高PD-L1表达的患者（PD-L1≥ 50%）, 其目的只为提高药物治疗的客观有效率, 为其挺进一线治疗做准备。Keynote001的结果将Pembrolizumab送上了FDA获批之路, 同时也奠定了Pembrolizumab在PD-L1高表达（PD-L1≥ 50%）人群中的治疗价值, 其客观有效率达到了惊人的45.2%（80%为二线治疗患者）^[5]。Pembrolizumab在一线治疗的成功应该主要归功于其找准了biomarker, 不盲目扩大治疗人群, 而是主攻最佳获益人群, 这一策略正是如今精准医学所提倡的。未来免疫治疗也必将朝着精准免疫治疗之路前行。

免疫治疗旨在通过调节机体免疫微环境以达到依靠自身免疫细胞杀伤肿瘤的目的, 相比较EGFR-TKI的精准靶向治疗, 免疫治疗有其固有的复杂性和不确定性。未来免疫治疗朝着更加精准的方向发展还有一段很长的路要走, 如何寻找更加有效的预测biomarker将是未来重要的研究方向。