目前临床常用的病理分型有WHO分型和Lauren分型, 其中Lauren分型是1965年由北欧病理学家 Lauren 提出的, 将胃腺癌分成肠型和弥漫型两大主要类型, 由于这种分型方法与胃癌的生物学行为密切相关, 因此Lauren 分型沿用至今。肠型胃癌的主要特征是一般具有明显的腺管结构, 瘤细胞呈柱状或立方形, 可见刷状缘、炎性反应细胞浸润和肠上皮化生, 结构类似肠癌, 以膨胀式生长为主。弥漫型胃癌的主要特征是呈弥漫性生长, 缺乏细胞连接, 一般不形成腺管, 分化较差, 常常伴有间质纤维组织增生。当镜下看到肿瘤内两种类型都存在时称为混合型。通过长期随访已经证实, 弥漫型胃癌患者的总生存时间低于肠型胃癌患者, 并且复发风险明显高于肠型胃癌^{[5, 6]}。

针对病理分型不同、预后不同的两大类肿瘤, 回顾性分析发现两种类型的胃癌对治疗的反应也不同, FLAGS研究主要针对西方人群比较CS（顺铂/S-1）方案是否优于CF（顺铂/5氟尿嘧啶）方案^[7], 虽然最终研究结果是阴性的, 但后来研究者对入组患者进一步分析发现, 弥漫型胃癌占57.33%, 而且弥漫型胃癌患者应用CS方案化疗的总生存时间优于CF方案化疗的患者（9.0个月 vs. 7.1个月, P=0.041 3）。GC0301/TOP-002研究[8]为晚期胃癌患者一线接受S-1/伊立替康或者S-1单药化疗, 主要研究终点指标总生存期仍为阴性结果, 但分层分析发现肠型胃癌患者联合化疗或单药化疗的疗效相当, 而弥漫型胃癌患者更获益于联合化疗方案。这些结果均为弥漫型胃癌患者予以S-1及伊立替康化疗提供了依据。2010年公布的ToGA研究^[9], 通过富集法入组HER2阳性的患者（其中肠型胃癌占3/4）, 在顺铂/氟尿嘧啶化疗基础上联合曲妥珠单抗将总生存时间延长2.7个月, 可见对于肠型胃癌的患者更要推荐HER2检测, 应用曲妥珠单抗治疗的机会大大提高。尽管如此, 上述均为回顾性分析的数据, 有必要进行前瞻性的临床研究, 找到适用于肠型胃癌或弥漫型胃癌的有效治疗方案。

根据晚期胃癌患者的临床特征可以分为两大类型：第一类为多脏器广泛转移人群, 指南及现有临床研究主要集中在新药的探索上; 第二类为局限脏器转移可手术切除的人群, 除了药物的发展, 我们更需要探讨如何与现有治疗模式很好地结合, 希望能够获得根治的机会, 延长这部分患者的生存期。局限脏器转移的胃癌患者包括：① 针对腹膜后淋巴结转移的人群, 不存在其他非治愈因素时, 采取“ 化疗+根治性手术” 的模式, 有中位生存期达到29.8个月的报道^[10]。② 针对单纯腹膜转移的人群, CCOG0301 研究则显示对可能切除的微小腹膜转移（CY1）的病例, 行常规根治手术后, 至复发再给予通常量的S-1 治疗, 无复发生存期和中位生存期分别为12.5个月和23.5个月, 5年无复发生存率和总生存率分别为21%和26%^[11]。③ 针对单一实质脏器转移的人群, 胃癌原发灶和肝转移灶能根治性切除的胃癌患者的5年生存率则可达42％, 中位生存期为8.8~34.0个月^{[12, 13]}。胃癌卵巢转移病例, 对原发病灶及转移的卵巢病灶同时进行根治性手术, 能让患者获得更长的生存期^{[14, 15]}。因此这类患者更需要进行多学科讨论, 在合适的时机予以患者恰当的干预。

2013年Patrick Tan团队研究结果公布^[16], 将胃癌分为三种基因型：间质型、增殖型和代谢型。①纳入人群：研究首先对248例新加坡胃癌患者的原发胃癌组织标本的mRNA表达水平和基因拷贝数变化进行分析, 通过一系列数据分析, 将胃癌分为三种基因型, 然后应用70例澳大利亚胃癌患者的组织标本进一步予以验证。②分子特征：间质型胃癌主要涉及细胞外基质受体相互作用的信号通路, 包括TGF-β 、VEGF、NF-kB、mTOR等; 增殖型胃癌主要发生了细胞周期和DNA复制相关的基因变化, 例如E2F、MYC、RAS等; 代谢型胃癌主要由慢性胃炎（例如解痉多肽表达型化生等癌前病变）演变而来。③对治疗的指导作用：间质型胃癌推荐应用PI3K-AKT-mTOR抑制剂, 代谢型患者对5氟尿嘧啶的化疗更敏感。④与生存时间的关系：生存分析发现三种基因分型胃癌患者的无病生存时间并无明显差异。

2014年癌症基因组计划（TCGA）公布胃癌的基因分型, 结果发表于《Nature》杂志, 将胃癌分为四种基因分型^[17]：EBV阳性型、微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）型、基因组稳定（genome stability, GS）型和染色体不稳定（chromosome instability, CIN）型。① 纳入人群：研究共收集了295例未接受过放化疗胃癌患者的原发灶组织标本和外周血DNA标本, 采用6个分子技术平台对样本进行分析。②分子特征：EBV阳性型的特征包括 PIK3CA 频发突变, DNA超甲基化, JAK2、CD274 和 PDCD1LG2 扩增; MSI型的特征是高突变率, 包括编码癌基因信号通路蛋白的激活性基因突变; GS型胃癌多发生于弥漫型胃癌中, 有 RHOA 突变或 RHO 家族GTP 酶活化蛋白基因融合现象; CIN型多见于肠型胃癌, 具有标志性的异倍染色体和受体酪氨酸激酶原位扩增。③对治疗的指导作用：EBV阳性型胃癌PIK3CA 高频突变提示 PI3K抑制剂可能对 EBV 型有独特的疗效, 另外受体酪氨酸激酶JAK2和免疫抑制蛋白PD-L1/2的过表达提示JAK2 拮抗剂和以增强抗肿瘤免疫反应为靶点的PD-L1/2拮抗剂可以考虑用于此型胃癌患者; MSI 型缺乏靶向基因扩增, 但具有高频 DNA 突变率, 未来的研究重点将在于从众多的基因突变中筛选出可靶向抑制肿瘤的特征性基因突变, 并探索出相应的靶向治疗策略; GS型胃癌中62%的患者发生CLDN18-ARHGAP 融合或者RHOA突变, 这些位点有望为这类致死性较高的胃癌亚型带来新的治疗选择; CIN型常伴有 EGFR 磷酸化水平升高, 且抗血管生成作用明显, 靶向VEGFR2的Ramucirumab对此型胃癌可显示抗肿瘤作用, 此外, 细胞周期调节基因（CCNE1、CCND1 和 CDK6）频发扩增, 提示细胞周期素依赖性激酶抑制剂可能对此型胃癌有效。④与生存的关系：由于随访时间相对短, 所以并未提供无病生存时间及总生存时间等生存相关数据。

2015年亚洲癌症研究协作组（ACRG）对亚洲胃癌患者进行了分型分析^[18], 提出了生存时间存在差异的四种分型方法：MSI型、微卫星稳定（microsatellite stability, MSS）/上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）型、MSS/TP53+型和MSS/TP53-型。并与上述两种基因分型方法进行比对, 证实此种基因分型方法具有预后提示的作用。① 纳入人群：对来自韩国三星医疗中心（SMC）的300例胃癌术后组织标本（ACRG-GC）进行了基因分析。②分子特征：MSI型基因超甲基化多见, 并可见KRAS、PI3K-PTEN-mTOR信号通路、ALK和ARID1A的基因突变; MSS/EMT型则突变少见; MSS/TP53+型TP53突变率低, 而其他基因如APC、ARID1A、KRAS、PIK3CA和SMAD4突变率高; MSS/TP53-型则TP53突变率高导致TP53功能缺失, 并可见ERBB2、EGFR、CCNE1、CCND1、MDM2、ROBO2、GATA6和MYC的基因拷贝数扩增。③对治疗的指导作用：文章并未对治疗予以推荐性意见。④与生存时间的关系：对四种胃癌亚型进行生存分析发现, MSI型预后最好, 其次是MSS/TP53+型和MSS/TP53-型, 预后最差的是MSS/EMT型, 差异有统计学意义; 继而又将本研究的ACRG-GC胃癌患者与SMC-2、新加坡、TCGA四个数据库胃癌患者合并共981例胃癌患者, 应用此分型方法进行生存分析发现, 总生存时间仍存在明显差异（MSI型> MSS/TP53+型> MSS/TP53-型> MSS/EMT型）。

胃癌的发生不仅与肿瘤内部肿瘤细胞自身的基因突变有关, 还与其周围的免疫微环境密切相关, 肿瘤细胞能够躲避免疫监视并逃离原发部位发生侵袭转移, 与程序化死亡蛋白-1/程序化死亡配体-1（PD-1/PD-L1）通路相关, 还涉及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）与其配体的相互作用。当PD-L1与T淋巴细胞上的受体结合后抑制了T淋巴细胞的增殖, 导致肿瘤特异性T细胞凋亡, 削弱了对肿瘤的细胞毒性免疫反应, 因此抑制这些靶点可能是一种新的治疗策略。Ipilimumab（全人源化的抗CTLA-4抗体）, Pembrolizumab（全人源化的抗PD-1抗体）和Nivolumab（全人源化的抗PD-1抗体）, 以及MED14736（全人源化抗PD-L1单克隆抗体）和Avelumab（全人源化的抗PD-L1 IgG1抗体）等数种药物已进入临床试验, 例如Ⅰ b期的Keynote 012研究所用的药物为Pembrolizumab, 胃癌部分的研究结果表明对于PD-L1阳性的胃/胃食管结合部腺癌, 客观有效率为22%, 6个月的无进展生存率为24%, 6个月生存率为69%, 毒副作用可以耐受^[19]。

由于错配修复基因缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）的肿瘤突变率较高, 所以推测可能会对免疫监测点的靶向阻断更敏感, 2015年6月发表于新英格兰医学杂志的报道证实了这一推测^[20], 研究将41例患者分三组, 分别为：dMMR结直肠癌患者, pMMR（mismatch repair proficient, 错配修复正常）结直肠癌患者和dMMR非结直肠癌患者。结果表明包括胃癌在内的dMMR非结直肠癌患者的免疫相关缓解率和无进展生存率与dMMR结直肠癌患者相似, 均明显优于pMMR结直肠癌患者。证实MMR的状态能够预测免疫监测点抑制剂的敏感性。

虽然这些免疫监测点抑制剂已经在临床上崭露头角, 但最终肿瘤还是会征服这种阻断作用, 出现疾病进展或者发生新的转移灶, 因此学者们又开始研究能够克服免疫耐药的药物, 例如OX40（靶向TNF受体）、TIM3（靶向γ -IFN产生的Th1细胞）和LAG3（靶向Treg细胞）, 或者这些药物与抗PD-1联合使用的策略, 这些研究都正在进行中。

综上所述, 晚期胃癌的治疗需要结合病理分型、临床特征、分子分型及免疫指标综合考虑, 这也为将来进行临床研究的设计思路提供了参考依据, 为达到提高晚期胃癌患者生存时间的目的, 需要进行基于分子分型和免疫学指标等设计前瞻性的随机对照临床试验, 同时结合cfDNA（circulating cell-free DNA, 循环游离DNA）基因组学检测, 并常规检测MSI及HER2基因表达进行分层分析。PANGEA-IMBBP和PANGEA-2MBBP研究^[21], 以及VIKTORY研究（http：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02299648）就是基于这样的思路进行的试验设计, 期望最终的研究结果能够给胃癌的治疗带来新的契机！