Friis S, Riis AH, Erichsen R, et al. Low-dose Aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drug use and colorectal cancer risk： A population-based, case-control study [J]. Ann Intern Med, 2015, 163（5）： 347-355.

4。

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是美国第三大常见的癌症, 位于肺癌和前列腺癌（男士）/肺癌和乳腺癌（女士）之后。结直肠癌位于癌症致死率第二位。诊断为CRC的患者10人中有9人至少50岁以上。40% 50岁及以上的美国人都有结肠良性肿瘤, 估计其中2%将会进展成癌症。由于这种类型的癌症进展特别缓慢, 所以成功的预防措施就有了用武之地, 比如说服用低剂量阿司匹林和非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID）。但目前阿司匹林或其他NSAID的最佳有效剂量及治疗周期尚有争议。

评价低剂量阿司匹林或其他NSAID的使用与结直肠癌发病风险的关系。

• 研究条件：丹麦癌症登记中心数据库、奥尔胡思大学处方数据库、丹麦国家患者登记数据库及丹麦公民登记系统的患者数据。

• 研究方法：基于人群的巢式病例对照研究。

• 研究时间：1994-2011年。

• 研究对象：病例组为首次患结直肠癌患者, 每个病例与10名非结肠癌受试者匹配。

• 评价指标：校正比值比（odds ratios, OR）。

• 干预措施：低剂量阿司匹林（75~150 mg）或其他NSAID。

与对照组相比, 患者组曾经应用低剂量阿司匹林和非阿司匹林NSAID结直肠癌相关性的校正OR分别为1.03和0.94, 见表1。

表1

表1

表1 使用低剂量阿司匹林或其他NSAID 与结直肠癌发病风险

表1 使用低剂量阿司匹林或其他NSAID 与结直肠癌发病风险

持续长期应用（≥ 5年）低剂量阿司匹林与结直肠癌风险降低27%具有相关性（OR为 0.73）, 但累计长期 （持续或未持续） 应用的总体OR接近于1。

非阿司匹林NSAID应用与结直肠癌风险性降低具有相关性, 长期、高强度应用环氧合酶-2高选择性药物时尤为如此（OR为0.57）。

持续服用75~150 mg阿司匹林及非阿司匹林NSAID 5年或更长时间可使患者降低27%患结直肠癌的风险。

NSAID 通过抑制酶促前列腺素（PG）G/H 合成中的环氧合酶活性、导致前列腺素合成受阻而发挥作用。大量流行病学及临床前研究已经证实了非甾体抗炎药（NSAID）对胃肠道癌、尤其是结直肠癌具有化学预防作用。1988年, 首次报道阿司匹林的使用与结直肠癌风险降低有关。研究者发现, 每日300 mg 相比每日应用 75/150 mg阿司匹林, 长期应用者结直肠癌的发生风降低。应用NSAID 也可使结直肠癌风险降低, 但是这一作用见于连续用药6个月后, 并在停止用药 1 年后消失。有研究认为较大剂量（每周 14 片以上）才会产生最大预防作用, 且短期（≤ 5 年）或长期用药均有此现象。也有研究认为出现显著风险降低需至少用药 6~10 年, 且停药 4 年内效果就不再明显。还有研究认为, 阿司匹林不仅能预防结直肠癌还能降低癌症死亡率。在降低癌症死亡率方面, 用药5 年以下者每日 75~100 mg 和 300~1 200 mg 的效果相当; 经 20 年随访, 有效肿瘤类型主要为食管癌、结直肠癌、肺癌, 组织学上局限于腺癌。

目前尚未推荐阿司匹林用于初级预防, 因其最佳有效剂量、开始治疗的年龄、治疗周期尚有争议。本研究为病例对照研究, 旨在探索低剂量阿司匹林或NSAID类药物能否降低结直肠癌发病风险。研究对象病例组为首次患结直肠癌患者, 对照组为正常健康人群, 根据年龄、性别、地区进行1∶ 10配比。病例组及对照组样本量分别为10 280及102 800。研究结果显示5年或更长期持续使用75~150 mg阿司匹林可降低27%结直肠癌发病风险。5年及以上更高剂量强度使用NSAID可降低30%~45%结直肠癌发病风险。NSAID应用与结直肠癌风险实质性降低具有相关性, 长期、高强度应用环氧合酶-2高选择性药物时尤为如此（OR为0.57）。

该回顾性病例对照研究仍存在不足之处。首先, 由于结直肠癌早期并无特异症状体征, 较易漏诊, 对于对照组的选择, 文中并未提及是否定期进行, 肠癌的筛查, 可能会遗漏早期结直肠癌的病例, 造成人群选择偏倚。对于病例组的人群, 文中定义为初次诊断为结直肠癌的患者, 但无诊断分期, 对病例组患者未进行分期区别, 纳入患者处在不同病期和病程可能对结局造成影响。某些类型的结直肠癌与富含红肉的饮食、缺乏锻炼、肥胖、吸烟及酗酒相关, 但是本研究未对饮食、体重、锻炼这些生活方式因素进行分层分析, 也可能会造成选择偏倚。并且, 干预的药物及剂量是根据药物处方统计, 可能会导致非处方购买的药物统计缺失, 并且不排除有患者通过处方购买药物但实际并未服用的情况, 这些都会对结果产生偏倚。该研究病例及对照均来自丹麦当地登记数据, 研究结果是否可外推至其他地区人群仍需商榷。虽然传统的 NSAID 及昔布类药物的应用与结直肠癌风险降低有关, 但是相关心血管事件的增加及胃肠道毒性可能会与其获益相抵消, 该研究并未报告相关毒副反应。