NSCLC两个最常见的驱动基因：EGFR突变和ALK重排, 已被多项Ⅲ 期研究证实可获得高达70%的缓解率。而未来最大的挑战是普遍出现的耐药, 多为出现二次突变影响药物结合或是旁路激活影响药物疗效。如一代EGFR-TKI的常见耐药机制是T790M突变, 旁路激活（如MET扩增）以及转化为其他病理类型等。AURA的两项研究证实, 为克服EGFR T790M而设计的AZD9291因Osimertinib可获得59%的总体缓解率, 且美国FDA在2015年11月通过Osimertinib上市。然而, C797S突变的出现, 影响了Osimertinib的疗效, 发展至耐药。然而, ALK-TKI耐药机理则较复杂, L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因, 且二代TKI Alectinib及色瑞替尼可克服, 但二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药。新一代TKI直接应用于一线, 能否会有更大获益, 一线Alectinib（NCT02075840）应用于ALK重排患者及一线Osimertinib（NCT02296125）应用EGFR突变患者的临床研究正在进行中。而少见基因变异包括BRAF^V600E、NTRK、ROS1、PIK3CA等也同样引起重视, 对应的靶向药物目前正在研发中。

KRAS突变是NSCLC中常见突变之一, 靶向其下游通路的MEK抑制剂（ 如Selumetinib及Trametinib）显示令人兴奋的结果, 正在开展的NCT01933932研究, 在KRAS突变患者中Selumetinib与多西紫杉醇结合获得36%的缓解率。更多尝试靶向RAS GTP特别是KRAS G12C的研究也陆续在开展。

鳞癌和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）中的靶点驱动基因更加局限。有较多靶点逐渐发现并研究, 如MET/HGF包括MET扩增和14位点突变。MET扩增在未治疗NSCLC中占2%~4%, EGFR-TKI耐药患者的发生率则高达20%; 而MET 14位点突变在（非亚裔人群）腺癌发生率为3%~4%。MET抑制剂仍需更多研究报道。

HGF信号通路的另一个FGFR旁路的激活, 特别是FGFR1在早期鳞癌中的作用也已有不少研究报道。FGFR1在鳞癌中发生率为9.7%~21.1%（SNP数列）, 然而在腺癌中仅为3%。尽管选择性治疗FGFR 1~3的抑制剂, 如 BGJ398、AZD4547及PD173074的临床研究正在进行中, 并看到可喜结果, 但FGFR抑制剂的发展仍面临不少挑战, 包括FGFR激活的筛选策略的矛盾、合适的扩增截点的定义、药物的不良反应等。

MYC家族的变异在SCLC中发生率高达20%, 高特异性靶向Aurora 激酶A 抑制剂Alisertib, 在Ⅰ 期研究中, 化疗失败后的SCLC中可获得21%的缓解率, 而更多结果需启动Ⅱ 期研究。

TP53是最常见的抑癌基因, 其在靶向治疗中的作用仍未能验证。临床前期的动物模型就靶向TP53基因进行了探索, 并无令人激动的研究结果; 目前也无有关TP53靶向治疗的在研研究。

表观遗传学机制是基因变异导致相应的DNA及组蛋白学的改变, 如甲基化及乙酰化作用等, 其突变是较常见的, SWI/SNF 复合体的SMARCA4/BRG1及 ARID1A突变在腺癌的发生率分别是8% 和10%; MLL2在鳞癌的发生率为19%, CREBBP/CBP及EP300hist组蛋白变异在SCLC约占18%。临床前期研究取得了一定成果, 但应用于临床仍需更多的证据。

吸烟与肺癌的发生关系密切, 且肺癌可在铂类为基石的化疗中获益, DNA损伤修复引起了极大的重视。DNA损伤修复是一个非常复杂的过程, 包括多种DNA修复蛋白、细胞周期关卡的协同作用及细胞调节因子等。PARP1 及 E2F1 抑制剂 （如EZH2、Talazoparib）在临床前期体外实验中有一定疗效, 在Ⅰ 期研究中PARP抑制剂Talazoparib在SCLC中18%（2/11）获得缓解。DNA损伤修复治疗的最大挑战是如何确认存在DNA损伤并能从DNA修复通路获益的这部分患者。

细胞转移的关卡激酶抑制剂如CDK4/6抑制剂在肺癌中已被研究。在经治疗的晚期NSCLC中, 一项Ⅱ 期研究中可沉默CDKN2A的Palbociclib （PD0332991）, 50%（8/16）获得疾病稳定。另一项Ⅰ 期研究CDK4/6 抑制剂Abemaciclib （LY2835219）中, 2%（1/49）患者获得部分缓解, 总的疾病控制率是51%, 且在KRAS突变患者中似乎更加高（疾病控制率54% vs. 37%）。而Palbociclib与MEK抑制剂PD0325901的联合应用, 目前正在LUNG-MAP研究进行中。其他细胞周期靶向药如LY2606368、Chk1抑制剂、ATR抑制剂、PLK1-3抑制剂等单药或与传统化疗相结合的临床研究也已开展。

由靶向药耐药患者中观察到的小细胞转化提出猜想, 罕见的肿瘤干细胞样细胞具备自我更新的能力, 并能分化成不同的细胞类型; 但这仍存在很大挑战。在大标本中已检测到干细胞标记, 如CD133、CD166、CD44、ALDH1 以及信号通路如Hedgehog、Notch及Wnt通路标志物。而肿瘤异质性也可能是细胞转化耐药的一个重要因素, 临床试验正在开展中, 如Napabucasin联合免疫治疗, Defactinib在KRAS突变NSCLC及Demcizumab 应用在晚期SCLC等。

近期的一项Ⅰ 期研究中, DLL3抗体抑制剂Rovalpituzumab在复发SCLC中, 34%（10/29）患者获得部分缓解, 31%获得疾病稳定; 而SCLC中高达70%患者可检测出DLL3表达, 这个令人期待的研究正在进行Ⅱ 期研究中。

靶向于信号通路是肿瘤干细胞样细胞治疗的另一个重要途径, RO4929097 靶向应用于Notch通路, 在NSCLC小鼠模型上有一定抗肿瘤效果, 但在临床研究中因疗效欠佳提前终止了。另一个Notch通路抑制剂BMS-906024在实体瘤中作用的研究正在进行中。

肿瘤干细胞靶向药与化疗的联合也引起关注, 如在肺鳞癌Ⅰ B临床研究中, Demcizumab联合培美曲塞, 结果提示可耐受, 且 3%（1/40）获得完全缓解, 47%患者获得部分缓解。Demcizumab联合培美曲塞+卡铂应用于一线肺鳞癌患者的研究（DENALI）也已启动。

越来越多的研究探索肿瘤细胞与正常细胞新陈代谢的差异性, 主要集中于Warburg效应的重新激活以及肿瘤细胞依赖的丝氨酸、谷氨酰胺及甘氨酸, 这对于深入理解高度差异细胞类型的肿瘤转移具有重大意义。代谢酶GLDC在肺癌干细胞特异性增高并在分化中起作用, 其是丝氨酸-甘氨酸通路的关键酶, 影响碳的代谢周期。靶向于这些代谢酶的研究, 如靶向GLDC和PHGDH, 及SHMT2的药物正在临床前期研究中。

免疫治疗包括PD-1及PD-L1抗体在肺癌中的作用是不容置疑的, 免疫治疗使大多数患者获益, 联合治疗的研究正在开展以期获得更长的持续有效时间。免疫治疗主要可分为两种策略：靶向宿主策略和肿瘤细胞策略。

3.5.1 靶向治疗关卡抑制位点及其上游

PD-1抗体Nivolumab及Pembrolizumab已在2015年被批准应用于NSCLC的二线治疗, 其一线用药研究正在开展中。而免疫治疗联合其他治疗策略也日益显示出优势, CTLA-4抗体Ipilimumab及Tremelimumab, 与PD-1/PD-L1抗体联合治疗的研究正在进行中。其他联合用药的临床研究也如火如荼进行中, 包括：LAG-3抗体 BMS-986016 及LAG525联合anti-PD-1 药[Nivolumab（NCT01968109）及PDR001（NCT02460224）]的Ⅰ 期研究, 抗TIM3抗体MBG453与PDR001以及抗KIR抗体联合Nivolumab等。

肿瘤治疗性疫苗旨在激活免疫应答对抗肿瘤共享及特异性抗原, 几项研究也进入临床研究中, 如GV1001、TG4010、DRibble（DPV-001）、CV9201（靶向MAGE-C1、MAGE-C2、 NY-ESO-1、Surviving及 5T4 5个肿瘤相关抗原）等疫苗正在进行Ⅰ ~Ⅱ B期临床研究, 疗效仍需进一步验证。

3.5.2 直接增强肿瘤免疫反应

肿瘤细胞的凋亡可以是免疫原性介导的也可以是非免疫性的, 前者可导致促验证因子释放及免疫细胞回收, 这也是免疫治疗与化疗、小分子靶向药及放疗联合治疗的理论基石。几项细胞疗法的临床研究也在进行中, 如识别NY-ESO-1的T细胞, 肿瘤浸润相关的T细胞及多种识别NY-ESO-1的T细胞 及其分别与Ipilimumab、VEGFR2、MAGE-A3、Mesothelin等联合治疗的临床研究也正在开展, 更多的疗效证据仍需等待进一步结果的公布。

单克隆抗体的作用再度引起关注, 如西妥昔单抗直接抑制EGFR通路, 同时具备潜在靶向抗体而独立细胞毒性及补体激活功能。而更多的单克隆抗体如Bavituximab, Patritumab, Rilotumumab以及IMMU-132等的研究也在开展中。

肿瘤耐药的发生如EGFR-TKI耐药后出现T790M, 突出了肿瘤克隆进化的重要作用, 其机制主要有两方面：预先适应（耐药前即存在）及用药后适应（直接选择作用下的适应性）, 而前一理论似乎有更多证据支持, 即大多突变在耐药前已存在, 只是丰度低而当前测序技术的局限性并未能检测出来。大规模测序逐渐呈现肿瘤进化过程的异质性, 而肿瘤进化树更能形象化。理论上, 靶向治疗主要的驱动基因即可获得高疗效, 但此起彼伏, 同时居于系统治疗的Ecological理论及Game 理论可能会为肿瘤治疗提供思路。TRACERx及DARWIN 两项试验均旨在明确可切除NSCLC患者复发时主导克隆（或亚克隆）优势变化及其与PFS的关系, 目的是明确克隆异质性的进化及耐药发生机制。