在EGFR-TKI治疗过程中, 动态监测血浆EGFR敏感或耐药突变量, 以期预测患者的疗效或提早预见耐药, 是近年来临床研究的热点。但既往的研究多数都不是基于前瞻性的临床试验。截至目前, 仅有FAST-ACTⅡ 研究前瞻性地收集了患者的血浆标本, 并进行血浆EGFR突变量的动态监测, 结果发现血浆EGFR突变量在化疗第3周期时降低, 疾病进展时进一步升高, 化疗第3周期血浆EGFR突变阳性的患者, 预示EGFR-TKI的疗效更差。然而这一研究采用的是化疗和EGFR-TKI的间插治疗模式, 且仅收集了患者在基线、化疗第3周期和疾病进展时的血浆标本, 并没有完整展示整个EGFR-TKI治疗过程中血浆EGFR突变的动态变化。广东省人民医院吴一龙教授团队的CTONG0901研究, 旨在了解EGFR-TKI治疗过程中血浆EGFR 突变量的动态变化, 并探寻其对EGFR-TKI疗效的预测作用^[1]。

CTONG0901试验是目前全球首个前瞻性头对头比较两个一代EGFR-TKI药物在EGFR突变患者的随机对照研究。该研究入组经测序法证实的EGFR exon19del和L858R晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者, 一线或二线接受EGFR-TKI治疗, 1∶ 1随机分配接受厄洛替尼或吉非替尼治疗, 主要研究终点指标为无进展生存期（progression-free survival, PFS）。研究共入组256例患者, 其中EGFR exon19del和L858R患者分别148例和108例。该研究前瞻性地采集了患者在接受EGFR-TKI治疗期间的系列血浆标本。

动态血浆标本分析仅检测了EGFR L858R突变型患者, 入组的108例患者中, 80例按照研究方案提供了系列血浆标本。截至2015年10月22日, 79例患者已经疾病进展, 1例患者仍在继续服药。采用qPCR检测血浆标本中的L858R突变量。整体而言, 在EGFR-TKI取得最佳疗效的时候, 血浆L858R突变量最低; 疾病进展时, L858R突变量又重新上升到最高。结合患者影像学复查计划, 选取了7个时间点的血浆L858R突变量（基线、服药1周后、最佳疗效前8周、最佳疗效、最佳疗效后8周、疾病进展前8周、疾病进展）, 并采用Ward’ s 层次进行聚类分析。

80例患者血浆L858R突变量的变化规律可归类为两组：增长型（ascend type, A组, N=61）, 疾病进展时血浆L858R突变量增加到最高; 稳定型（stable type, S组, N=19）, 疾病进展时L858R突变量没有增加, 保持稳定。两组患者的基线特征差异无统计学意义。

截至2015年10月22日, 中位随访时间为20.7个月。80例患者中, 79例（98.8%）达到了PFS终点, 70例（87.5%）患者死亡。入组人群中, 中位PFS为10.4个月[95 %可信区间（confidence interval, CI）9.1~11.8个月], 中位总生存期（overall survival, OS）为18.6个月（95%CI 16.4~20.8个月）。A组患者的中位PFS显著优于S组患者（11.1个月vs. 7.5个月, 风险比0.55, P=0.023）; 中位OS显示边缘性统计学差异（19.7个月 vs. 16.0个月, 风险比0.59, P=0.050）。两组患者的疾病进展后生存时间分别为5.5个月和5.8个月, 差异无统计学意义。两组患者TKI进展后的后续治疗均衡, 其中共15例患者再次接受了EGFR-TKI治疗（A组11例, S组4例）, 进一步比较这类患者的OS, 有显著差异（38.2个月 vs. 15.8 个月, P=0.034）。TKI类型包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼, 没有患者接受二代或三代TKI治疗。

80例患者中, 78例进行了进展时血浆T790M检测, 17例患者检测到T790M突变（A组11例, S组6例, P=0.305）。患者进展时T790M的突变状态不影响EGFR-TKI的PFS和疾病进展后生存时间。

晚期EGFR突变阳性NSCLC一直以来是精准治疗的典范。精准治疗已从简单的针对靶点, 发展到如今的细分靶点、预测疗效、克服耐药。这一前瞻性研究不仅使我们看到即使同为21L858R突变的患者, 接受TKI治疗血浆存在两种靶点变化模式, 更是回答了一个临床问题：为什么同为21外显子突变的患者也存在明显的疗效差异。看来, 21L858R不仅仅要与19外显子区分, 本身可能也存在不同的亚群。然而, 新的挑战随之而来。临床上我们往往需要在进展前的某一时点进行疗效的预测, 本文提到的A和S两种趋势最早能在何时区分开来对临床预测疗效、找到疗效劣势的患者亚群、更早地为后续治疗做好铺垫可能更具价值。

本研究是第一个基于前瞻性研究, 动态定量检测EGFR-TKI服药过程中血浆L858R突变量变化的研究。研究发现, 患者在疾病进展时, 血浆L858R突变量存在两种变化趋势, 且这两类患者接受EGFR-TKI治疗的PFS和OS存在显著差异。

由于患者血浆L858R突变量的动态变化趋势是在疾病进展后才能确定的, 因此基于目前这一动态监测模式, 还不足以预测EGFR-TKI治疗的疗效或根据动态监测结果改变EGFR-TKI的治疗模式。不过, 本研究结果为后续的进一步探索提供了思路, 如疾病进展时血浆L858R突变量上升的患者, 可能更能从后续的TKI换用方案中获益。在疾病进展时, 同时检测患者耐药突变基因和EGFR敏感突变量, 可以指导我们进行后续治疗方案的选择。

虽然目前这一研究成果还不足以指导或改变临床实践, 科学的进步总是要通过一点点的尝试, 我们期望在科学道路上探索的每一小步, 终将累积成改变肺癌临床治疗策略的一大步。