美国时间2016年8月14日, 广东省肺癌研究所吴一龙教授团队肺癌柔脑膜转移的研究成果在国际肺癌研究学会（IASLC）官方期刊《Journal of Thoracic Oncology》上在线发表, 并被遴选为当期重点文章, 由Jacinta Wiens教授撰写新闻稿重点报道。柔脑膜是覆盖大脑的薄膜, 包括蛛网膜和软脑膜。肿瘤细胞转移到颅内结构和脑脊液时, 柔脑膜转移随之发生, 是肺癌患者的严重并发症, 预后极差, 既往报道这类患者的中位生存期是3~6个月。柔脑膜转移的治疗尚无标准方案, 治疗策略包括EGFR-TKI、化疗、全脑放疗、鞘内化疗、手术和脑室腹腔分流术, 并无令人满意的疗效预后。肺癌柔脑膜转移只有零星的文献报道, 尚无EGFR突变肺癌柔脑膜转移患者生存及预后的相关报道。

该文研究者回顾性筛查了2011年1月至2015年6月在广东省人民医院广东省肺癌研究所的5 387例肺癌病例, 其中184例 （3.4%）患者诊断为柔脑膜转移。收集患者的人口学资料、肿瘤相关特征和主要治疗方法等信息, 对患者特征、疗效及预后进行分析。柔脑膜转移的诊断标准是脑脊液细胞学确诊或头颅MRI诊断。末次随访生存期定义为从确诊柔脑膜转移到死亡或者随访结束的时间。

分析研究结果显示：（1）柔脑膜转移更常见于EGFR突变患者（9.4% vs. 1.7%）, EGFR常见突变del19与L858R柔脑膜转移的发生率差异无统计学意义（9.2% vs. 11.0%）。（2）160例EGFR突变状态明确的患者柔脑膜转移后的生存期是8.7个月, 远超过之前文献报道的3~6个月。（3）109例EGFR敏感突变的患者中, 88例患者柔脑膜转移后服用EGFR-TKI有生存获益（10.0个月vs. 3.3 个月）, 而24例柔脑膜转移前未用过EGFR-TKI者似乎能有更大的生存获益 （12.2 个月vs. 9.2 个月）。（4）全脑放疗在柔脑膜转移的作用不甚理想, 42例患者接受了全脑放疗并未延长生存期（9.3个月vs. 8.1个月）, 33例患者柔脑膜转移后同时接受了全脑放疗和TKI也未比单纯TKI治疗者有更多的生存获益 （9.7个月vs.10.1个月）。（5）14例柔脑膜转移后接受了化疗的患者获得更长总生存期 （21.0个月vs. 8.7个月）, 但这部分患者的PS评分都是相对好的, 且例数少, 化疗的作用仍需进一步探讨。（6）EGFR两种常见突变（del19 vs. L858R） 柔脑膜转移患者的生存期无显著差异 （9.1个月vs. 9.2个月）。（7）多因素分析显示, 较差的PS 评分是预后不佳的影响因子, 而柔脑膜转移后应用EFGR-TKI及化疗是预后良好的影响因子。

该文章是目前为止全球最大宗的EGFR突变阳性肺癌柔脑膜转移病例报道。首次大数据证实柔脑膜转移更常见于EGFR突变的肺癌患者, 柔脑膜转移后予EGFR-TKI靶向治疗能有生存获益, 而全脑放疗联合/不联合TKI并未改善生存预后。

肺癌柔脑膜转移更常见于EGFR突变患者, 可能的原因有：（1）EGFR突变患者生存期的延长; （2）目前一代EGFR-TKI透过血脑屏障比例较低（1%~5%）。尚不能定论EGFR突变患者更容易发生柔脑膜转移。肺癌柔脑膜转移的治疗比较棘手, 是限制EGFR突变阳性患者总生存期的重要影响因素。几个小样本回顾性研究指出, 一代EGFR-TKI加量、脉冲治疗以及二代TKI阿法替尼对EGFR突变阳性肺癌柔脑膜转移有一定的治疗作用, 但没有大型回顾性或者前瞻性的数据报道。而三代EGFR-TKI, 为克服T790M耐药而设计的奥希替尼（AZD9291）以及专门为穿透血脑屏障而设计的AZD3759, 在既往报道及2016年ASCO会议上报告的结果都令人振奋。EGFR突变患者发生柔脑膜转移后继续予EGFR-TKI靶向治疗能有生存获益, 可能是EGFR突变阳性肺癌柔脑膜转移治疗的最佳选择之一。

本研究显示全脑放疗的治疗作用有限, 全脑放疗联合TKI也未优于TKI单药。这可能是由于柔脑膜转移时肿瘤细胞脱落到脑脊液中, 可在脑室、蛛网膜下腔和脊髓腔中循环, 全脑放疗并不能完全覆盖, 且其毒副作用难以耐受, 故临床医生在推荐全脑放疗时需谨慎。

评价文献：Li YS, Jiang BY, Yang JJ, et al.Leptomeningeal metastases in patients with NSCLC with EGFR mutations[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11（11）：1962-1969.