KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因, 在西方人群中KRAS突变发生率达到20%~30%, 在亚洲人群这一发生率也达到7%~10%。在目前更加重视个体化的精准治疗的背景下, 很多研究者都希望以KRAS作为药物靶点, 以治疗肺癌。但是遗憾的是, 由于KRAS的突变类型多, 下游信号通路复杂, 导致之前设计的各种靶向药物, 都未能获得良好的治疗效果, 甚至还会出现一些严重的不良反应。最近, 来自美国德州大学西南医学中心的研究团队的研究获得了突破性进展。

这组科学家在总结了之前研究KRAS靶标相关研究的基础之上, 将目光从单纯聚焦KRAS这一个癌基因, 转移到在这种癌基因突变情况下整个复杂系统的变化上。他们首先应用了106个非小细胞型肺癌的细胞系进行组学方面的研究, 重点关注了其中的4 725个生物学进程以及源于39 760种siRNA池的干预效果, 之后应用基因集富集分析发现, 核转运机制在这其中起到了独特的作用, 而XPO1则在其中起到关键作用。研究发现抑制XPO1基因会杀死KRAS突变的肺癌细胞。XPO1抑制剂Selinexor（KPT-330 /KPT-185）已在临床试验中用于治疗其他类型的癌症, 主要是白血病和淋巴瘤, 也包括妇科肿瘤、脑癌、前列腺癌和头颈癌。

该研究首先通过从体外细胞实验及患者肿瘤组织的异种移植（PDX）小鼠模型明确了XPO1抑制剂选择性对KRAS突变型肺癌细胞株及肿瘤的杀伤作用。通过继续深入探讨XPO1对KRAS突变细胞的生物学功能及机制的影响, 发现XPO1的抑制可以干扰NF-κ B转录因子的活性。抑制XPO1或XPO1突变可以导致Iκ Bα 无法出细胞核, Iκ Bα 的聚积进而抑制NF-κ B活性, 而NF-κ B是癌症与炎症相关信号通路的中枢。上述实验结果初步证明了XPO1通过影响NF-κ B信号活性来调节KRAS突变肺癌的生物学功能。

研究同时也发现, 并不是所有KRAS突变的肺癌细胞株都对XPO1抑制剂起作用, 部分KRAS突变细胞株（A549、H2030、H2122）对XPO1抑制剂存在原发性抵抗。作者进一步对XPO1抑制剂原发性耐药进行探讨发现, 这些细胞株均存在KRAS/FSTL5双突变, 而FSTL5突变将伴随YAP1 信号的激活, YAP1作为一个转录因子主要参与肿瘤细胞增殖及抑制凋亡相关基因。通过同时加入针对XPO1和YAP1的抑制剂可以恢复对KRAS/FSTL5双突变原发性耐药肺癌细胞的抑制作用。上述结果阐述了FSTL5/YAP1改变可能是KRAS突变肺癌对XPO1抑制剂原发性耐药的重要机制。

在这项新的研究中, 基于来自肺癌细胞株和小鼠模型的研究结果显示：XPO1抑制剂对83%的KRAS突变的肺癌细胞有反应。剩下的17%的原发性耐药细胞可以通过加入第二种针对YAP1的抑制剂而被杀死。上述研究结果均来自临床前研究, 这些药物应用到临床患者身上是否有效还有待后续的临床试验来验证。从目前的研究数据来看这可能是一项非常有前景的研究发现, 肺癌精准治疗或许迎来对KRAS突变靶点的一次成功逆袭。

评价文献：Kim J, McMillan E, Kim HS, et al. XPO1-dependent nuclear export is a druggable vulnerability in KRAS-mutant lung cancer[J]. Nature, 2016, 538（7623）：114-117.