患者李某, 女, 18岁, 2013年8月8日就诊, 因“ 反复口干多饮多食善饥11年, 加重1周” 入院。患者身高155 cm, 体重59 kg, 体质量指数 24.56 kg/m², 入院前治疗方案为优泌林R早14 u、午14 u、晚14 u餐前30分钟皮下注射, 优泌林N 20 u 22：00皮下注射, 空腹血糖20~30 mmol/L, 餐后血糖未系统监测, 曾多次检测随机血糖, 均> 33.3 mmol/L, 反复出现酮症。既往高脂血症病史1年, 未系统治疗。患者父母均患甲状腺功能亢进症。查体：颈部饱满, 未触及结节, 听诊未及血管杂音。余未见明显异常。实验室检查：入院前1日于本院门诊检查生化：空腹血糖16.17 mmol/L、总胆固醇8.68 mmol/L、甘油三酯1.68 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇5.53 mmol/L。入院当日随机血糖32.0 mmol/L, 糖化血红蛋白10.3%; 尿酮体（++）、尿糖（+++）、尿微量白蛋白134 mg/L, 即予静脉补液消酮, 输注人胰岛素10 u（5 u/h泵入）1小时降低血糖至5.2 mmol/L, 患者出现心慌不适现象, 进食糖块后缓解。患者及家属希望尽快有效控制血糖。

医生在讨论该病例时发生了分歧, 部分医生倾向于诊断为常见的1型糖尿病, 患者胰岛功能基本丧失殆尽; 另有部分医生认为患者对静脉输注胰岛素敏感, 而对皮下注射胰岛素不敏感, 反复出现酮症, 与寻常1型糖尿病不甚相符, 可能属于脆性糖尿病。治疗意见亦不完全一致：部分医生认为患者胰岛功能基本消失, 以往皮下注射人胰岛素可能发生耐药, 可以尝试升级胰岛素类似物以观察疗效; 部分医生认为可直接选择胰岛素泵持续输注以有效控制血糖; 另有部分医生认为皮下注射胰岛素联合口服降糖药可能奏效; 但部分医生认为患者年龄小, 刚满18周岁, 肝肾代谢功能弱于成人, 不适合口服降糖药, 以免引起肝肾功能损伤。

为尽快获取高质量的证据指导诊断及治疗, 按照PICO（patient intervention comparison outcome ）原则, 将医生的分歧转化为两个临床问题：（1）患者对皮下注射人胰岛素不敏感, 反复出现高血糖及酮症, 而对静脉输注胰岛素敏感, 甚至出现低血糖, 能否诊断为脆性糖尿病?（2）何种降糖方案治疗效果更佳?

检索ACP Journal Club（2002-2016年） 、Cochrane图书馆、PubMed（1913-2016年）和CNKI（1979-2016年）数据库, 首次检索高质量的二次文献, 确定是否有助于回答临床问题, 若没有合适的二次文献, 则参考原始文献、随机对照文献或其他综述。

所用检索词为脆性糖尿病（brittle diabetes）, 皮下注射胰岛素无效、静脉输注胰岛素有效（insensitive to subcutaneous insulin but sensitive to intravenous insulin）, 胰岛素抵抗（insulin resistance）, 采用MeSH（Medical Subject Headings）和自由词联合检索方式。

问题（1）在ACP Journal Club、Cochran图书馆均未发现符合要求的二次文献, 在CNKI发现1篇文献综述（2008年）。问题（2）采用同样检索方法在PubMed发现16篇原始文献（1986-2016年）。

问题（1）的文献综述纳入研究多为病例报道, 无对照组, 偏倚控制较困难。总体看, 该综述纳入了1979-2007年的原始文献, 样本量较小, 属于散发病例, 患者年龄分布集中于25岁左右, 包括与本例相近的青少年患者, 文献综述同时引用了皮下胰岛素抵抗的诊断标准, 应用于本例有一定的借鉴意义, 可能是该问题目前所能获得的最佳证据。

问题（2）有16篇原始文献, 属于病例报道, 分别介绍了应用静脉输注胰岛素^[1]、腹膜植入胰岛素泵^{[2, 3]}、肌内注射胰岛素^[4] 、持续皮下输注胰岛素类似物联合肝素^[5]、外用蛋白酶抑制剂^[6]、吸入胰岛素^[7]、胰岛细胞移植^[8]等治疗方法, 治疗结局均基本满意, 纳入的研究质量不高, 证据真实性较好, 可靠性一般。

综合分析所获证据和临床资料后, 认为本例患者对皮下注射胰岛素不敏感, 反复出现酮症, 而对静脉输注胰岛素敏感, 血清C肽水平明显低下, 皮下胰岛素抵抗诊断基本成立, 与文献报道的病例相比本例患者病情相对较轻。问题（2）原始文献均认为静脉输注胰岛素、腹膜输注胰岛素及肌内注射胰岛素可有效控制血糖, 并肯定口服降糖药物包括胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、糖苷酶抑制剂, 对皮下胰岛素抵抗均有疗效。但是尚无长效胰岛素类似物治疗本病的报道。本例患者入院前未使用过胰岛素类似物, 因此笔者认为采用皮下注射胰岛素类似物联合口服降糖药治疗皮下胰岛素抵抗值得尝试。

告知患者及家属目前初步诊断为皮下胰岛素抵抗, 并将几种治疗方案及其利弊与患者、家属充分沟通。患者希望在保证安全的同时尽量减少副作用, 并因处于求学阶段而要求尽量缩短住院时间, 并同意采用以下治疗方案：阿卡波糖片50 mg、随餐嚼服每日3次; 赖脯胰岛素早14 u、午14 u、晚14 u, 餐前5分钟皮下注射; 地特胰岛素20 u, 睡前皮下注射。根据血糖检测值调整治疗方案。住院期间检查结果：C肽释放试验（nmol/L）：0 h 0.01, 0.5 h 0.013, 1 h 0.014, 2 h 0.02, 3 h 0.023; 糖尿病抗体：GAD（+）; 甲状腺功能： 促甲状腺激素14.77 uIu/L, 游离T4 0.57 ng/dL, 游离T3 0.78 ng/mL, 甲状腺球蛋白抗体 830.3 ku/L; 甲状腺超声：弥漫性改变; 胸片：心影左向稍大; 心脏超声检查：肺动脉瓣反流、二尖瓣反流。补充诊断：甲状腺功能减退症。予以左甲状腺素钠片50 μ g口服。治疗过程中患者血糖波动较大, 有低血糖现象, 但未出现酮症。治疗2周后复查生化：总胆固醇 3.79 mmol/L、甘油三酯1.57 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇 2.16 mmol/L; 尿酮体（-）、尿糖（+）、尿微量白蛋白98 mg/L; 甲状腺功能：促甲状腺激素 7.98 uIu/L, 游离T4 0.74 ng/dL, 游离T3 1.00 ng/mL, 甲状腺球蛋白抗体 857.2 ku/L; 住院3周后降糖方案调整为, 阿卡波糖片早100 mg、午50 mg、晚50 mg随餐嚼服; 二甲双胍0.5 g睡前口服; 赖脯胰岛素早10 u、午8 u、晚8餐前5分钟皮下注射; 地特胰岛素25 u, 睡前皮下注射。出院时空腹血糖6.3 mmol/L, 餐后2小时血糖4.2 mmol/L。患者治疗前后相关检验指标见表1和表2。

表1

表1

表1 治疗前后血糖、血脂、尿微量白蛋白检测结果

表1 治疗前后血糖、血脂、尿微量白蛋白检测结果

表2

表2

表2 治疗前后甲状腺功能检测结果

表2 治疗前后甲状腺功能检测结果

患者共计住院22天, 出院后1个月内监测空腹血糖波动于6.0~15.3 mmol/L, 餐后2小时血糖波动于9.3~16.4 mmol/L, 1个月后复查甲状腺激素水平恢复正常, 左甲状腺素钠片原剂量继续服用。2个月后因上呼吸道感染再次出现糖尿病酮症, 经我院急诊留观输注胰岛素后酮体消失。此后患者饮食控制比较严格, 但运动很少, 升学压力较大, 血糖波动较为剧烈, 时有恶心、胃脘不适及腹胀, 予以停用阿卡波糖片及二甲双胍, 改用伏格列波糖0.2 mg口服、每日3次, 半个月后血糖逐渐平稳, 空腹血糖6.0~9.2 mmol/L, 餐后2小时血糖7.0~10.5 mmol/L。随访诊至第15个月未再发生酮症, 血糖控制比较满意, 甲状腺激素水平复查正常。

皮下胰岛素抵抗是内分泌科医生临床不常见的一种糖尿病。皮下胰岛素抵抗与一般意义的胰岛素抵抗不同, 糖尿病患者对皮下注射胰岛素不敏感, 但对静脉输注胰岛素的敏感性正常或接近正常。从首例文献报道皮下胰岛素抵抗至今已有20余年, 但其确切的发病机制尚不清楚, 发病人群大多为青少年。最初由Paulsen等^[9] 发现皮下胰岛素被降解导致高血糖, 并提出糖尿病皮下胰岛素抵抗的概念和诊断标准：（1）糖尿病患者对皮下注射胰岛素不敏感, 不能有效降低血糖; 但对静脉输注胰岛素敏感而有效。（2）皮下注射胰岛素后, 无血液中游离胰岛素水平升高。（3）皮下组织中胰岛素降解活性增加。但最后1条诊断标准很少见于公开发表的文献中^[10]; 并有文献报道在1例女性患者的皮下组织中未发现胰岛素降解活性增强, 胰岛素却明显增多^[11]。虽然与Paulsen的提法不一致, 但可以肯定的是皮肤参与了发病, 具体发病机制尚未明确。

科学的临床决策至关重要。本例患者为1型糖尿病, 年龄小, 病程11年, 发病以来反复出现酮症, 常规人胰岛素皮下注射治疗效果不理想, 而静脉滴注胰岛素可迅速并有效降糖。单凭经验作出诊断有些困难, 通过寻求证据, 认识到发病的症结可能在于胰岛素皮下吸收或降解异常^[12], 导致血清胰岛素有效浓度不足, 故而反复出现酮症。通过全面评价文献证据和患者的临床表现确定了诊断, 为后续治疗铺平了道路。在决定治疗方案时, 不仅注意了客观证据, 还兼顾了患者的意愿、经济条件以及患者所在地的医疗条件, 实现了循证医学三个要素的统一, 临床结局满意。

本例患者糖尿病抗体及甲状腺球蛋白抗体均呈阳性, 不除外自身免疫性多腺体综合征可能。该病主要是由自身免疫异常介导的多个内分泌腺体功能亢进或减退^[13], 包括甲状腺、甲状旁腺、肾上腺皮质、卵巢、睾丸、胰腺β 细胞等, 也可累及其他非内分泌系统, 本例患者同时患有自身免疫性甲状腺疾病及1型糖尿病, 有文献报道儿童1型糖尿病患者往往伴发甲状腺功能减退, 对于合并原发性甲状腺功能减退者, 补充甲状腺激素后, 血糖更容易控制, 较少出现低血糖风险^[14]; 对于甲状腺功能减退与皮下胰岛素抵抗及反复高血糖、酮症的关系目前尚未发现文献报道, 值得今后进一步观察。通过合理的药物治疗, 甲状腺功能及糖尿病均得到了有效控制。定期复查对于本例患者尤为重要, 以便尽早发现其他的自身免疫性损伤, 有效避免多系统器官的功能改变或恶化。