2015年10月AlphaGo横空出世, 成为第一个击败职业棋手的围棋程序, 而后续的快速迭代更令世人刮目相看, AlphaGo先后战胜李世石及中日韩一众高手。然而谷歌公司Deep Mind并没有止步, 神秘ID “ Master” 借助大数据昼夜演练, 今年1月, 在各路围棋平台上杀戮四方, 更名为令人丧胆的AlphaGo 2.0。无独有偶, 美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）近日发布了2017癌症年度报告, 并将今年的主题定为“ 精准与联合：免疫治疗2.0” , 一时间终结化疗的新时代来临并成为热议话题。

回溯免疫治疗长达百年的发展史, 1893年Coley医生意外发现化脓性链球菌能使肿瘤缩小, 让学界第一次认识了免疫现象; 1991年Weissman首次报道了CIK细胞抗肿瘤疗效评估数据, 将免疫治疗推向了聚光灯之下; 随之, 2011年《Nature》上发表的“ Cancer immunotherapy comes of age” 更是点燃了免疫治疗的连城战火^[1], 各大公司相继奔赴各线免疫治疗临床试验, 使尽浑身解数抗击肿瘤各条免疫环路。在经历了2015年CheckMate、2016年KEYNOTE等战役, 2017年势必将迎来新一轮全面战争。

2013年《Science》将免疫治疗列为十大科学突破的首位。目前针对肿瘤免疫治疗, 最为热门的靶点无疑是PD-1/PD-L1和CTLA-4, 尽管两者都作为T细胞上共抑制信号分子, 但机制截然不同。PD-1是一种在T细胞被诱导后（成熟T细胞）表达的蛋白, 其配体包括PD-L1及PD-L2, 其中肿瘤细胞主要表达PD-L1, PD-L1与PD-1结合促使ITSM结构域中的酪氨酸磷酸化, 引起下游PI3K及Syk的级联去磷酸化, 进而抑制下游ERK及AKT等通路活化, 抑制T细胞活化所需的细胞因子和基因转录翻译, 达到负向调节T细胞活性的作用^[2]。而CTLA-4则是从T细胞活化前开始发挥作用, CTLA-4是CD4+或CD8+T细胞表面存在的免疫球蛋白, Walunas等学者曾发现使用特异性抗体抑制CTLA-4可促进T细胞增殖与活化。

目前针对PD-1/PD-L1的免疫治疗战场Tecentrip（Atezolizumab）、Keytruda（Pembrolizumab）及Opdivo（Nivolumab）魏蜀吴三分天下, TKO组合（technical knock-out）几乎以压倒性的优势占据免疫治疗市场, 横跨黑色素瘤、膀胱癌及非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）等不同瘤种。

就肺癌而言, 2015年CheckMate-017^[3]与CheckMate-057^[4]相继告捷可以说让Nivolumab称霸NSCLC二线治疗的中原地带, 其中CheckMate-017及CheckMate-063^[5]证实了在既往化疗后进展或者转移性鳞癌中使用Nivolumab的有效性及安全性, 让一线化疗进展后一筹莫展的鳞癌有了新的治疗选择, 而且Nivolumab 20%的二线治疗客观缓解率远远抛开LUX-LUNG 8阿法替尼5.5%的结果^[6]。Nivolumab也凭借其先动优势（first-mover advantage）领跑肺癌免疫治疗的二线市场。

Pembrolizumab作为第二个显著优于标准单药化疗的检查点抑制剂, 无疑给NSCLC的二线市场又投下了一枚重弹。在KEYNOTE-010^[7]中以6.7个月的生存期获益轻取多西紫杉醇, 但与Nivolumab定位策略不同, KEYNOTE-010盘踞江东, 将目光锁定在有PD-L1表达的人群[肿瘤比例评分（tumor proportion scores, TPS）≥ 1%], 同时在高表达人群中（TPS≥ 50%）可以看到疗效显著优于TPS≥ 1%的人群。Nivolumab在二线战场的斩获使其有足够的资本挑战一线的非选择人群（all comer）, 反观后来者居上的Pembrolizumab, 面对二线被Nivolumab抢占先机, 果断放弃了all comer的庞大市场而改走精准路线, 弃车保帅的策略造就了之后KEYNOTE-024和CheckMate-026迥然不同的结局。在2016年欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）上公布的两项重磅级结果, KEYNOTE-024[8]掀起晚期驱动基因阴性肺癌治疗格局“ 变天” , 与CheckMate-026黯然退场形成鲜明对比, 而这背后是对于PD-L1在一线治疗中作为疗效预测Biomarker的深入思考, 面对晚期无驱动基因突变的NSCLC, 一线治疗是否要以PD-L1表达作为入组标准, 目前复盘是需要的, Nivolumab在既往的二线研究中, 以PD-L1表达（≥ 1%）和PD-L1阴性（< 1%）分组, PD-L1阴性患者接受Nivolumab二线治疗的客观缓解率并没有较化疗组表现出显著优势, 甚至在CheckMate-057中Nivolumab的客观缓解率还不及多西紫杉醇, 对于进一步推向一线治疗, PD-L1势必作为类似于EGFR、ALK等驱动基因的Biomarker划分出更为适合接受免疫治疗的人群。

Atezolizumab作为后起之秀雄踞蜀地, 与前两者相比丝毫没有任何逊色, 在2015年ESMO上公布的两个Ⅱ 期临床研究POPLAR^[9]和BIRCH^[10]分别比较了Atezolizumab对比一线化疗后进展的Ⅲ B/Ⅳ 期NSCLC的二/三线疗效及单臂评估Atezolizumab在Ⅲ B/Ⅳ 期PD-L1表达的NSCLC一线或后续治疗中的疗效。从结果来看POPLAR的Atezolizumab治疗组患者生存期较化疗组显著延长了7.7个月, 而在BIRCH中, 尽管生存预后数据未成熟, 但27%的客观缓解率也远远甩开了传统二线单药化疗。另外值得注意的是, Atezolizumab所采用的检测诊断试剂及标准与Nivolumab以及Pembrolizumab均不同, 采用的是罗氏生产的抗体SP142, 并分别计算肿瘤细胞（tumor cell, TC）和免疫浸润细胞（immune cell, IC）的PD-L1表达情况, 尽管检测手段及标准不同, 但不可否认Atezolizumab日趋站稳的二线治疗地位。

人类抗击肿瘤的全面战争, 不仅是一场商战, 从科学的视角, 更是基于我们对肿瘤免疫属性的深入理解, 综合运用有效的策略, 整合化疗、靶向、抗血管生成、免疫和局部治疗的效应, 阻击肺癌这个可怕的敌人, 让大多数的患者都能享受红利。随着肿瘤疫苗与细胞免疫疗法的深入, 免疫治疗所及的武器也是越来越多样化, 然而诸如CAR-T等仍然还只在非实体瘤战场较为活跃, 同时由于费用高昂及治疗后所引起的细胞因子风暴, 目前并未在临床中广泛应用。而另一边PD-1/PD-L1战场尽管屡传捷报, 但我们仍然看到了多变的免疫应答情况（variance responses）, 研究显示在Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab相关临床试验中均有将近10%的PD-L1表达阴性患者从治疗中获益^[15]。选择还是不选择, 即使在PD-L1阴性患者中同样观察到与化疗旗鼓相当的有效率, 对于这部分人群是否同样能享受到免疫疗法带来的“ 红利” 。“ divide and conquer” （分而治之）, 免疫治疗并不是PD-L1阳性患者的“ 特权” , 唯有合理的区分（divide）, 更好的治疗（conquer）才是理性的策略。

早前Michelle等人提出了基于PD-L1和肿瘤浸润免疫细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）状态的四种微环境模式, 其中第一种PD-L1与TIL共存模式被认为是抗 PD-1/PD-L1的最佳对象^[16], 诚然在Atezolizumab的SP142诊断抗体纳入了肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达的情况之下, 我们甚至没有看到一个达到“ 及格线” 的有效率。对免疫治疗的全面战争, 从科学的角度回到肿瘤生物学（tumor biology）去看如何运用更有效的策略, 或许能让所有患者都能从免疫治疗中获益。近期《Cell》上发表的一篇题为“ Systemic immunity is required for effective cancer immunotherapy” 的文章同样有着异曲同工之处, 其中提到广泛系统免疫应答能引起更持久有效的抗肿瘤免疫应答, 而不仅仅依靠局部肿瘤免疫应答^[17], 尽管只是提出了一种可转化的理论, 但不可否认肿瘤免疫应答的多元化以及微环境的动态复杂性并不能仅仅依靠目前PD-L1抑或TIL解答, 全面深入地理解肿瘤免疫应答及治疗前后微环境的动态演化过程或将更好指导临床免疫治疗。

站在免疫治疗飞速发展的时代, 去化疗（chemo-free）是每一个肿瘤科医生的愿景。我们都期望一个新的治愈肿瘤时代的降临。抛开数据谈理想终归不现实, 更何况真实世界情况的纷繁复杂。着眼现在以及不久的将来, 唯有商业性的全面布局策略与市场定位, 对肿瘤智慧生物的更深入理解, 全面联合治疗模式以及系统免疫应答机制探索可能使免疫疗法发挥最大的效应。期待三月羊城第十四届中国肺癌高峰论坛：“ 精准与联合：共谱免疫治疗新乐章” 。共同探索免疫治疗的独特疗效特性, 种族差异, 去化疗时代的争议, 罕见毒性, 潜在的免疫预测标志物, 耐药的可能原因, 免疫联合治疗的最佳组合, 免疫治疗用于早期肺癌, 中国目前的研究现状, CATR和新一代药物等一系列问题, 对肺癌发起全面战争。

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