弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）是高度异质性的疾病, 不同亚型预后不同, R-CHOP方案不适用于所有DLBCL患者, 在一线方案的探讨上, 2016年美国血液病学会（American Society of Hematology, ASH）年会公布了CALGB/Alliance Ⅲ 期随机对照研究的结果^[1], 该研究入组的524例初治DLBCL患者按1∶ 1比例随机分组, 分为R-CHOP方案组和DA-EPOCH方案组, 中位随访4.9年和5年, 两组的无事件生存率（风险比1.02, P=0.89）和总生存率（风险比1.19, P=0.40）差异均无统计学意义, 且DA-EPOCH方案组4度粒细胞减少（90% vs. 56%）、血小板减少（35% vs. 6%）、3/4度粒缺发热（37% vs. 19%） 发生率高于R-CHOP组, 提示高强度方案并不能给患者带来获益, 目前正在进行更精细的分层分析研究, 如基于不同年龄段、亚型分析, 或能筛选出不同方案的适用人群。

移植后复发且不能接受自体干细胞移植或自体干细胞移植后复发的DLBCL患者治愈机会渺茫, 延长生存期是主要目的, 来那度胺在多线治疗中显示出疗效, 且具有给药方便、无需住院、毒性可接受的特点, 使其成为维持用药的选择, 一项多中心Ⅱ 期研究采用Simon’ s二阶段最优设计, 入组48例年龄大于18岁、艾滋病病毒阴性、新发或转化的挽救化疗有效的DLBCL患者, 主要研究终点指标是1年无进展生存率。来那度胺给药方案为：25 mg/天, 连服21 天, 28天1周期, 直至疾病进展或发生不可耐受的毒副作用。中位随访25个月, 46例患者数据可评估, 共口服了556个周期来那度胺, GCB组和ABC组的1年无进展生存率分别为（64%± 11%）和（67%± 11%）, P=0.67; 1年和 3年总生存率分别为（81%± 6%）和（71%± 8%）; 3~4级不良反应在所有用药周期中< 3%^[2]。提示挽救性化疗敏感的DLBCL患者可获益于来那度胺维持治疗。

目前二代测序技术在淋巴瘤的预后评估、疗效预测的应用方兴未艾, Zhang教授团队采用全外显子和转录组测序（RNAseq）, 分析了1 001例DLBCL基因变异谱, 并关联了亚型和预后。共检测出197个高频突变基因, 包括新发现的42个驱动基因。在ABC-DLBCL, KLHL14突变提示预后不良, CREBBP突变可能在ABC亚组有更好预后, GCB亚组中, EZH2和CD70突变提示预后好, 而TP53突变要在同时合并MLL2 突变和BCL-2高表达时才显示出预后意义^[3]。 Scherer等^[4]采用液体活检技术检测1例多线化疗无效的复发难治滤泡淋巴瘤, 发现依鲁替尼耐药后检测出含BTK C481S A> T 突变克隆。

Wang教授尝试的无化疗诱导方案— — 利妥昔单抗联合依鲁替尼, 诱导达到100%的总有效率及72%的完全缓解率; 随后给予短疗程R-HyperCVAD与R-HD-MTX/AraC交替巩固, 完全缓解率达到100%, 虽然需要更长时间验证其长期疗效, 但其振奋人心的缓解率提示了无化疗诱导套细胞淋巴瘤的可能^[5]。法国Gouill 等^[6]报告了LyMa研究的最新结果, 该研究目的是评估年轻初诊套细胞淋巴瘤患者自体造血干细胞移植后利妥昔单抗维持治疗的价值。入组条件为年龄< 66岁、分期> Ⅰ 期、初治患者, 诱导方案为4疗程R-DHAP-21方案, 若未达到部分缓解或以上的疗效, 则加用4个周期R-CHOP-14方案化疗。自体造血干细胞移植预处理方案为R-BEAM。自体造血干细胞移植后随机进入利妥昔单抗维持治疗组或无维持治疗组, 维持组每2个月接受利妥昔单抗（375 mg/m²）1次, 共3年。主要终点指标是无事件生存率, 次要终点指标是无进展生存率和总生存率。共299例初诊套细胞淋巴瘤患者纳入研究, 中位年龄57岁, 套细胞淋巴瘤国际预后指数低的占53.2%, 中等占27.4%, 高的占19.4%。R-DHAP组的完全缓解率/不确定的完全缓解率为77.3%, 总有效率为89.3%。共257例患者接受自体干细胞移植, 240例患者随机分组, 利妥昔单抗维持组4年无事件生存率为78.9%, 无维持组为61.4%, 利妥昔单抗维持组的无进展生存率和总生存率也显示出优势：82.2% vs. 64.6%和88.7% vs. 81.4%。过去采用套细胞淋巴瘤国际预后指数这类临床特征预测预后, 近年对套细胞淋巴瘤的预后提出了新的预测因子, Hoster等^[7] 检测了508例套细胞淋巴瘤的Ki-67指数, 发现采用二进制Ki-67指数（> 30%计1分, ≤ 30% 计0分） 联合套细胞淋巴瘤国际预后指数可更明显地区分预后, 低危、中低危、中高危和高危患者的5年总生存率分别为85%、72%、43%和 17%（P< 0.001）。

原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是今年美国血液病学会会议的关注重点。如何选择更优的一线治疗方案?复发难治PCNSL我们还有哪些选择?今年的美国血液病学会会议都给出解答。早在2009年IELSG 20随机对照研究揭示了大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）一线诱导PCNSL的情况, 完全缓解率和无事件生存率均优于单用HD-MTX（18% vs. 46%）; 而以HD-MTX/HD-AraC为基础的IELSG 32Ⅱ 期随机对照研究入组227例年龄18~70岁的PCNSL, 揭示HD-MTX/HD-AraC联合利妥昔单抗及噻替派疗效优于HD-MTX+HD-AraC或R-HD-MTX/HD-AraC（完全缓解率 49% vs. 23% vs. 30%）, 但四药联合方案的3~4级血液学毒性也显著增加, 不适于老年患者, 此研究提供了更高的证据支持： R-HD-MTX/HD-AraC有望成为老年患者（年龄大于70岁）新的标准治疗方案和未来随机对照研究的标准对照方案^[8]。对于复发难治PCNSL, 2016年美国血液病学会会议报告了新药研究成果, 依鲁替尼值得关注, 其单药应用于复发难治 PCNSL可获得83%的疾病控制率, 包括56%的客观缓解率; 在6例采用替莫唑胺、依托泊苷、依鲁替尼、脂质体阿霉素、地塞米松、利妥昔单抗联合方案（TEDDI-R）的患者中, 所有患者均有肿瘤缩小, 3例完全缓解, 1例部分缓解。一项Ⅱ 期研究采用mTOR抑制剂坦罗莫司（Temsirolimus）治疗37例复发难治PCNSL, 虽然影像学应答（完全缓解或部分缓解）达54%, 但中位无进展生存期只有2.1个月, 提示长期疗效不尽人意^[9]。

CAR-T细胞治疗仍是今年美国血液病学会会议的热点。ZUMA-1研究^[10]是全球第一个CD19 CAR-T细胞（ KTE-C19）治疗难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的多中心临床试验。患者入组条件为：年龄 ≥ 18 岁、体力状态0~1分、必须接受过包含利妥昔单抗和蒽环类药物治疗, 末线治疗未达部分缓解或完全缓解/不确定的缓解或移植后1年内进展。环磷酰胺（500 mg/m²）和氟达拉滨（30 mg/m2）连用3天后接受 KTE-C19细胞治疗, 目标剂量为2 × 10⁶ CAR-T 细胞/kg 。主要终点指标为总有效率, 次要终点指标为疗效持续时间、不良反应发生率、CAR-T细胞和血清细胞因子水平。共111例患者入组, 99%入组患者成功制备 KTE-C19, 从细胞制备到送达时间平均为17.6天。反应率为76%, 显著高于历史对照的20%（P< 0.000 1）, 47% 完全缓解, 29%部分缓解。 92% 疗效发生于1个月内, 39%（33%完全缓解）在3个月时仍维持最佳疗效, 1个月和3个月无进展生存率分别为 92% 和56%。最常见≥ 3级不良反应为粒细胞减少（67%）、贫血（39%）、血小板减少（29%）、粒缺性发热（29%）、脑病（24%）, ≥ 3级细胞因子释放综合征和神经病学事件发生率为20%和29% 。CAR-T 细胞扩增多在 KTE-C19输注后14天内, 且扩增峰值与3个月时的持续疗效显著相关 （P=0.008）, ≥ 3级神经系统不良反应多发生于IL-15 （P=0.000 2）、 IL-6 （P=0.003）、IL-10 （P=0.009） 和 IP-10 （P=0.000 3）血清水平显著增高的患者。 在第28天时, 细胞因子或化学因子降至基线水平。ZUMA-1研究的疗效显著高于历史对照的SCHOLAR-1研究, 提示在常规方案无效的患者或在CAR-T细胞治疗中有显著获益。在CAR-T细胞的制备方法上也有新探索, da Silva 教授团队制备了第三代CAR-T细胞（含CD28和4-1BB共刺激结构域）, 发现其CAR-T细胞扩增数高于第二代只含CD28共刺激分子的23倍, 因此疗效更持久^[11]。