引用本文
马冬. 2016年晚期胃肠肿瘤临床研究进展.循证医学, 2016,17(1): 20-22
MA Dong. 2016 Clinical Research Advances in Gastrointestinal Cancer. Journal of Evidence-based Medicine, 2016,17(1): 20-22  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.01.006
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2016年晚期胃肠肿瘤临床研究进展
马冬
广东省人民医院肿瘤中心胃肠肿瘤内科、广东省医学科学院, 广州510080

作者简介：马冬（1965-）,男,广东汕头人,主任医师,主要研究方向为消化系统肿瘤的多学科综合治疗。

摘要

关键词: 胃肠肿瘤; 研究进展; 临床试验
中图分类号:R735.2;R735.3 文献标识码:A 收稿日期:2017-01-16
2016 Clinical Research Advances in Gastrointestinal Cancer
MA Dong
Author’s address： Gastrointestinal Oncology,Cancer Center,Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences,Guangzhou 510080, China
Abstract
Key words: gastrointestinal tumor; research advance; clinical trial

2016年在晚期胃肠肿瘤领域中, 免疫治疗和精准治疗是临床研究的热点。免疫治疗在晚期胃癌显示出良好的前景, Nivolumab和Pembrolizumab已经被FDA批准用于dMMR/MSI-H的晚期结肠直癌, 多个新的靶向药物也在胃肠肿瘤进行了探索。本文对2016年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）及欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）会议的相关临床研究做简单回顾, 期待2017年在晚期胃肠肿瘤治疗方面有新的突破性进展。

1 免疫治疗在晚期胃/胃食管结合部癌值得期待

开放性 Ⅰ /Ⅱ 期队列研究（CheckMate-032）[1]是一项探讨Nivolumab 单药治疗及联合Ipilimumab 治疗晚期胃癌疗效的研究。在Nivolumab 单药组（3 mg/kg IV q2w） 59例患者中, 有83%的患者接受过二线以上化疗。该组患者的总有效率（overall response rate, ORR）为12%, 有效患者的中位反应持续时间7.1个月; 全组患者的中位总生存期（overall survival, OS）为6.8个月; PD-L1阳性和阴性患者均可见疗效, 有效率分别为18%和12%; 耐受性良好。

进一步的分析结果显示[2]：主要终点指标ORR在三个治疗组N3（Nivolumab 3 mg/kg）、N1+I3（Nivolumab 1 mg/kg +Ipilimumab 3 mg/kg）和N3+I1（Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg）分别为14%、26%和10%, 三组总的ORR为16%, 疾病控制率为38%。联合组不良事件发生率和先前报道的相似, 且联合用药有望改善疗效及OS。

在另一项Avelumab（全人源化抗PD-L1抗体）作为一线维持或二线治疗进展期胃/胃食管连接部癌的Ⅰ B期研究（JAVELIN）中[3], 151例患者分别接受Avelumab一线维持或二线治疗, 疾病控制率分别为29.0%和57.3%, 中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为6.0周[95%可信区间（confidence interval, CI）5.7~6.4周]和12.0周 （95%CI 9.9~17.6周）。结果显示Avelumab单药在一线维持或二线治疗两种治疗模式中对未经选择的进展期胃/胃食管连接部癌有一定前景。

2 抗Claudin18.2抗体可望成为晚期胃癌治疗的新星

IMAB362是首个靶向Claudin 18.2的抗体。一项比较表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨（EOX）联合或不联合IMAB362（抗CLDN18.2抗体）一线治疗进展期CLDN18.2阳性胃/胃食管交界腺癌的国际、多中心、随机、Ⅱ 期临床研究（FAST）结果显示[4]：主要终点指标PFS在两组分别为7.9个月和4.8个月[风险比（hazard ratio, HR）=0.47, 95%CI 0.31~0.70, P=0.001]; 中位OS 分别为13.2个月和8.4个月（HR=0.51, 95%CI 0.36~0.73, P=0.001）; 联合治疗组和单纯化疗组的ORR分别为39%和25%（完全缓解率10.4% vs. 3.6%, 部分缓解率28.6% vs. 21.4%）, IMAB362可明显改善晚期胃/胃食管结合部腺癌患者的PFS和OS。

3 紫杉醇腹腔灌注或对有腹水的胃癌腹膜转移有获益

PHOENIX-GC Ⅲ 期临床研究[5]对比了紫杉醇腹腔灌注（IP PTX）联合S-1/PTX与SP（S-1/DDP）的疗效, 结果显示：IP组和SP组的中位OS分别为17.7个月和15.2个月（分层log-rank检验, P=0.080; HR=0.72, 95%CI 0.49~1.04, P=0.081）。采用Cox回归模型敏感性分析, 校正基线腹水状况后, HR=0.59 （95%CI 0.39~0.87, P=0.007 9）。亚组分析发现：IP组女性、未分化腺癌以及盆腔外腹水患者OS更长。表明胃癌腹膜转移患者接受IP PTX联合S-1/PTX有一定临床疗效。

4 结直肠癌左右有别

通过SEER（Surveillance Epidemiology and End Results Program）数据, 将原发部位作如下划分：右半结肠包括盲肠到横结肠; 左半结肠包括脾曲到乙状降结肠; 直肠包括直乙交界和直肠。在调整的Cox模型中评估原发于左半结肠、直肠和右半结肠癌的死亡HR[6]。结果显示Ⅲ 期和Ⅳ 期直肠癌的3年生存率与左半结肠癌相似（HR=1.10, 95%CI 1.04~1.17; HR=1.02, 95%CI 0.97~1.07）; 而Ⅲ 期和Ⅳ 期右半结肠癌的3年生存率明显低于左半结肠癌（HR=1.17, 95%CI 1.11~1.23; HR=1.20, 95%CI 1.15~1.25）。表明右半结肠癌存在与左半结肠癌和直肠癌不同的临床特征, 预后更差。

回顾分析CALGB/SWOG 80405临床试验中KRAS野生型的280例右半结肠癌和689例左半结肠癌的数据显示[7]：右半结肠癌的中位OS明显长于左半结肠癌（34.2个月vs. 19.4个月, P< 0.000 1）, 西妥昔单抗治疗的左半结肠癌和右半结肠癌的总生存期分别为37.5个月和16.4个月。相似的趋势也出现在贝伐单抗治疗的患者中, 左右半结肠肿瘤患者的OS分别是32.1个月和24.5个月。在右半结肠癌, 贝伐珠单抗治疗比西妥昔单抗治疗有更长的OS（24.5个月vs. 16.4个月, P=0.03）; 西妥昔单抗治疗左半结肠癌比贝伐珠单抗治疗有较长的OS（37.5个月vs. 32.1个月, Log-rank P=0.04）。结果支持贝伐单抗在右半结肠癌无论KRAS状态均可作为一线治疗选择。

右半结肠癌具有与左半结肠癌不同的特征, 其中包括BRAF突变、较频的CpG岛甲基化表型（CIMP）等。通过对198例接受抗EGFR单抗治疗的KRAS-WT转移性结肠癌进行分析发现[8]：原发右半结肠癌（HR=1.45, 95%CI 1.04~2.01）、高CIMP（HR=1.53, 95%CI 1.08~2.16）、BRAF突变（HR=2.46, 95%CI 1.61~3.75）、NRAS突变（HR=1.70, 95%CI 1.03~2.81）均与较低的OS相关, 上述情况也同样出现在较低PFS的患者, 结果表明抗EGFR单抗治疗的PFS和OS与肿瘤原发部位相关。

5 TAS-102对标准治疗失败的亚洲结直肠癌患者有生存获益

随机双盲对照的Ⅲ 期临床研究（TERRA）[9]纳入406例接受两种标准治疗方法（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）失败的亚洲转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）患者, 按2∶ 1比例随机入组TAS-102+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗。结果显示：TAS-102组较安慰剂组的主要终点指标OS有明显获益（HR=0.79, 95%CI 0.62~0.99, P=0.035）, 中位OS 分别为7.8 个月和7.1个月; 次要终点指标PFS也有显著延长（HR=0.43, 95%CI 0.34~0.54）。该研究的疗效和安全性与先前的RECOURSE研究结果相似。

6 MiR-31-3p是西妥昔单抗疗效的预测性生物标志物

对FIRE3研究中RAS-WT标本用qRTPCR测定MiR-31-3p, 探索其对临床研究疗效终点的预测性[10]。结果显示：西妥昔单抗治疗仅在MiR-31-3p低表达患者中可提高客观缓解率（优势比=3.37, 95%CI 1.70~6.67, P=0.000 5）, ORR为70%, 比高表达者有更好的生存预后。MiR-31-3p表达可预测反应深度和早期肿瘤退缩（交互作用检验：P值分别为0.000 1和0.02）。结果表明西妥昔单抗仅在MiR-31-3p低表达者中有更好的疗效, 可作为一线使用抗EGFR治疗的筛选。

7 BRAF及MEK抑制剂联合抗-EGFR单抗治疗BRAF突变mCRC有效

BRAF V600E在mCRC中的突变率为5%~10%, 且与预后不良相关。在一项评价Panitumumb（P）联合Dabrafenib（D）和/或Trametinib（T）用于BRAF突变mCRC的研究中[11], 134例BRAF突变的mCRC患者分别接受DP、TP或DTP治疗, 并用ctDNA对BRAF、KRAS、 NRAS和PIK3CA突变状态进行连续监测。DP、TP和DTP三组的有效率（完全缓解+部分缓解）和疾病稳定率分别为10%和80%、0%和53%、18%和67%。DP和TP组的中位PFS分别为3.4个月和2.8个月, DTP组未达到。连续ctDNA监测发现, BRAF突变频率与疗效正相关（HR=0.6, P=0.004）, 疾病进展时BRAF V600E突变片段增加, 并可检测到RAS突变。结果提示对BRAF突变的mCRC, DTP有效且毒性可以接受, ctDNA对BRAF突变的连续检测可监测肿瘤的缩小和进展, 原有和继发的RAS突变可能是潜在的耐药机制。

8 Napabucasin在pSTAT3阳性mCRC期待起死回生

一项比较肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin与安慰剂治疗复治晚期结直肠癌的随机Ⅲ 期研究（CO.23）[12], 虽然在首次中期分析未显示生存获益而提前终止, 但对pSTAT3表达可评估病例的探索性分析显示：Napabucasin对预后差的pSTAT3阳性患者可明显改善OS（中位OS 3.0个月 vs. 4.9个月, HR=2.3, 95%CI 1.5~3.6, P=0.000 2）。其价值有待在pSTAT3阳性患者中做进一步的研究确认。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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