虽然目前儿童ALL临床治愈率达80%, 仍有约20%复发。对于复发儿童白血病仍以白血病细胞免疫分型、微量残留病（minimal residual disease, MRD）、复发部位及停用维持化疗时间进行危险度分型及治疗, T细胞表型、骨髓复发、完全缓解时间小于30个月都提示预后欠佳, 而单纯髓外复发预后良好。Irving等的研究提示, 对于复发B细胞型ALL患儿, 临床危险因素结合遗传学检测进行危险度分型治疗有助于进一步改善预后。研究发现复发急性白血病和初诊白血病的遗传学表现既有相同之处, 如初诊时用于白血病危险度分型遗传学异常指标EVT6-RUNX1、KMT2A（MLL）、TCF3-PBX1及超二倍体, 复发和初诊稳定。由于化疗选择性压力, 可出现新的遗传学改变, 如TP53、NR3C1突变等。低危患者如合并TP53异常, 预后差, 死亡风险增高2.56倍, 合并NR3C1和BTG1缺失的患者死亡风险增高1.91倍, 合并NRAS突变则死亡率增高3.17倍。高危患者不论遗传学如何异常, 皆预后不佳, 如合并TP53突变, 没有1例患者生存期超过3年。因此对复发儿童ALL, 建议增加遗传学检测作为预后指标进行危险度分层治疗。低危细胞遗传学预后指标包括EVT-RUNX1、HeH、ETV6和RB1基因缺失, PTPN11突变; 中危预后指标为TCF3-PBX1、IGH易位; 高危预后指标包括BCR-ABL1、KMT2A、亚二倍体、TCF3-PBX1。预后差标危患者需采用高危治疗方案, 预后恶劣的高危患者参加临床试验可能获益^[1]。

抗原嵌合T细胞受体CD19（CTL019） 治疗儿童复发难治性急性B细胞型ALL完全缓解率最高可达90%, 对桥接异基因造血干细胞移植有重要作用。但在应用过程中有可能发生类似于嗜血细胞综合征细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）, 并发多脏器功能受损, 严重时危及生命, 因此及时预测和处理非常重要。Teachey等通过连续检测51例患者43种细胞炎症因子, 其中包括12例成人患者。结果发现, CTL019治疗后1个月内, 24种细胞因子出现浓度高峰, 包括IFNγ 、IL6、sIL2Rα 、sgp130、sIL6R和细胞因子风暴发生高度相关, CTL019治疗3天内检测可准确预测CRS发生, IL6、sgp130、 sIL6R升高患者对 sIL6R单抗治疗有效, 提示IL6参与信号转导在CRS发生中的作用^[2]。

对于青少年ALL, 治疗方案未统一, 可接受儿童或成人治疗方案。研究发现接受儿童治疗方案, 可明显改善预后。UKALL2003方案共治疗3 126例ALL患儿, 其中16~24岁229例（7.3%）, 与10~15岁儿童患者相比较, 1疗程诱导缓解治疗后MRD较高, 分别为36.6%和47.9%（P=0.004）, 总生存率（overall survival, OS）分别为72.3%和92.6%, 疗效明显优于目前成人治疗方案, 提示青少年ALL按儿童方案治疗可取得比成人治疗方案更好的疗效。但需引起重视的是其毒副作用较大, 如胰腺炎、高血糖等, 需密切监测^[3]。

目前儿童ALL普遍需接受2~3年强化及维持化疗, 长时间治疗可致部分患儿及家属依从性降低。DCOG研究提示, 诱导缓解治疗后按MRD水平的危险度分型治疗, 在不影响疗效的情况下约25%患儿的化疗剂量明显减低, 心肌毒副作用类药物蒽环类抗肿瘤药物的剂量明显减少, 因而远期并发症减少。按MRD分型方案, 标危组患儿5年无事件生存率（event-free surviva, EFS）、OS分别为（93%± 2%）、（99%± 1%）, 5年累计复发率为（6%± 2%）。中危组接受更高剂量L-ASP及定期Vincritine/Dexamethasone强化治疗, 5年EFS （88%± 2%）, 而历史对照5年EFS为（76%± 6%）。高危组患儿接受强化治疗及异基因造血干细胞移植, 5年EFS达（78%± 8%）, 而历史对照为（16%± 8%）, 总体疗效5年EFS 87%、OS 92%, 累计复发率8%^[4]。Sekiya 等研究B细胞型ALL在不同治疗方案中也有同样类似结果^[5]。

MRD是白血病复发根源, 不同时点MRD检测可用于指导临床治疗。对于残留白血病检测, 目前临床应用主要包括多色流式细胞术、PCR等。Kotrova等的研究发现第二代测序技术（next generation sequencing, NGS）比qPCR更为精准敏感。通过检测诱导治疗第33天MRD, 结果5年无复发生存率, NGS（-） vs. NGS（+）为（90%± 5%） vs. （53%± 9%）, P=0.000 3; qPCR为（84%± 6%）vs. （63%± 8%）, P=0.04; 而第78天MRD结果的临床意义不大。研究还发现NGS检测不仅可提供MRD信息, 还可用于评价B淋巴细胞IgH克隆异质性, 提示预后, 复发白血病第33天和第78天IgH克隆异质性明显降低^[6]。

骨肉瘤是儿童常见的恶性骨肿瘤, 新辅助化疗肿瘤细胞坏死程度对预后有重要影响。RURAMOS-1研究探讨新辅助化疗反应不佳者术后强化治疗是否有助于提高患者无病生存期。2 260例患者, 618例新辅助治疗反应差的患者随机接受MAP或MAPIE方案治疗。其中310例接受MAP方案化疗, 308例接受MAPIE治疗, 两组平均随访期分别为62.1个月和61.1个月, 结果MAP组153例无病生存, MAPIE组154例无病生存。死亡病例数MAP组为101/310, MAPIE组92/308, 结果无差别。而非血液学毒副作用MAPIE组明显高于MAP组, 分别为12%（35/301）和24%（71/298）, P=0.006。两组都有较高的血液学3~4级毒副作用, MAP组和MAPIE组粒细胞缺乏发生率分别为89%和90%; 血小板减少发生率为78%和83%; 粒细胞缺乏伴发热分别为50%和73%。RURAMOS-1研究的结果提示, 加入IE强化治疗患者无获益, 而且有更多的毒副作用, 新辅助化疗不敏感患者建议接受目前的标准MAP方案治疗^[7]。

儿童成熟B细胞性非霍奇金淋巴瘤接受短疗程、含大剂量MTX、烷化剂及Ara-C方案化疗, 按危险度分型治疗总体临床治愈率可高达85%左右。但对于复发/难治性患者, 常规化疗方案通常疗效不佳, 基本难以治愈。JPLSG B-NHL03方案ICE联合CD20单克隆抗体Rituximab治疗33例患者, 23例继续接受异基因造血干细胞移植, 23/33（70%）患者获部分缓解或完全缓解, 5年OS为 48.5%, 疗效优于以往的大部分治疗方案。需注意的是Rituximab治疗可引起病毒再激活, 4例患者死于病毒感染。多因素分析提示伴有中枢神经系统受累的患者预后不佳。因此对于高危患者接受含Rituximab方案治疗可进一步提高疗效, 而对于低危患者可不接受含Rituximab治疗方案 ^[8]。

神经母细胞瘤（neuroblastoma, NB）是最常见儿童颅外实体肿瘤, 异质性高, 临床预后差异大。非高危NB预后良好, 没有预后不良基因存在的情况下, 其生存率高达95%, 而存在预后不良分子遗传学改变时, 其无病生存率为61%~75%, 高危NB的生存率小于40%, 复发/难治NB的5年生存率甚至低于8%。对于高危或复发/难治患者, 无特别有效的治疗方法。因此, 在基于风险分层的治疗策略上, 针对分子遗传学改变的治疗充满希望。但作为最重要的靶标, 目前并不能直接针对N-MYC进行靶向治疗, 研究者尝试针对N-MYC上游或者下游相关分子通路进行靶向治疗, 比如 p53/MDM2/p14 （ARF）、 WNT/β -蛋白、PI3K/Mtor通路^[9]。NANT Ⅰ 期临床显示Aurora A 激酶抑制剂联合伊立替康和替莫唑胺是复发/难治NB的有效选择^[10]; 但针对ALK基因的Crizotinib在ALK（+）NB患者获益有限^[11]; Dinutuximab作为抗GD2的单克隆抗体已经批准为高危NB的一线用药^[12], 更多的GD2抗体有待开发, 嵌合抗原受体（CAR-T）作为新的治疗方法, 也为高危NB提供了新的治疗途径。131I-MIBG靶向放疗联合长春新碱及伊立替康的Ⅰ /Ⅱ 期临床试验显示其可以减少伊立替康的副作用并延长了伊立替康作用时间, 同时自体移植时联合131I-MIBG可能提高高危NB的生存率^[13]。

分子遗传学研究有助于预测NB预后。NB种系突变分为家族性和散发性。PHOX2B （paired-like homeobox 2B ） 和ALK（anaplastic lymphoma kinase）突变仍然是家族性NB的标志, ALK可能和N-MYC存在协同加速肿瘤发生的交互作用。高风险基因包括CASC15/14、 BARD1、LMO1、LIN28B 和 HACE1, 其突变提示预后不良; 低风险基因包括DUSP12、DDX、IL31RA 和 HSD17B12, 另外, NBPF23基因拷贝数改变可能和NB进展有关^[14]。N-MYC扩增是NB典型的预后不良标志; ALK、 DDX1和 OCD1与低复发率相关; 1p、 3p、4p、9p、11q缺失和1q、2p、17q扩增与侵袭进展相关; ATRX可能存在于部分亚型NB中, 可能引起原发耐药; ARID1A/B 可促使NB的发生; NTRK1可能是良好预后的标志; 其他少见的体细胞突变包括PTPRD、ODZ3、PTPN11、MYCN （P44L）、NRAS等^[15]。

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma, RMS）是儿童最常见的软组织肿瘤。RMS协作组（IRS）披露的治疗方案中, 低危A组建议接受短时间/低剂量的化疗（4周期VA方案, 4周期VAC, 其中CTX剂量为1.2 g/m²）; 在低危B组, CTX减低剂量后（2.2 g/m²降低为1.2 g/ m²）, 化疗效果似乎变差; 中危组RMS患者接受VAC或VTC的效果无明显差别; 而高危组RMS患者总生存率仅30%^[16], 因此新的治疗途径亟待开发。手术、化疗、放疗仍然是RMS治疗的重要模式, 而分子层面的治疗将是高危和复发RMS的重要治疗方法。信号通路和细胞周期的相互影响促进肿瘤生长, 探索可能的信号通路从分子层面调控肿瘤生长成为可能。PAX/FOXO1融合基因可直接激活IGF和FGF信号通路, N-MYC和GSK3表达增加, 促进肿瘤生成, TBX2通过组蛋白修饰影响肌纤维生成, 同时可以抑制细胞周期调控因子P21, 促进肿瘤生长。因此阻断信号通路成为治疗肿瘤的新模式, HDACi可以激活P21, PI3K抑制剂可以抑制TBX2, GSK抑制剂可重新激活肌细胞生成。MYOD1突变、RAS通路、NCOA2 和 VGLL2融合蛋白等, 都将是新的免疫疗法或靶向治疗突破点^{[17, 18, 19]}。利用病毒载体进行自杀基因治疗也在RMS细胞株内获得成功^[20], 为临床治疗提供新的希望。