引用本文
苟庆, 陈晓明. 2016年肝细胞癌经肝动脉途径治疗研究进展.循证医学, 2016,17(1): 29-33
GOU Qing, CHEN Xiao-ming. Research Advances of Hepatocellular Carcinoma with Transarterial Therapy in 2016. Journal of Evidence-based Medicine, 2016,17(1): 29-33  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.01.009
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2016年肝细胞癌经肝动脉途径治疗研究进展
苟庆, 陈晓明
广东省人民医院肿瘤中心介入治疗科、广东省医学科学院, 广州 510080
陈晓明, Tel：020-83827812; E-mail:cjr. chenxiaoming@vip.163.com 作者简介：

苟庆（1987-）,男,贵阳人,医学硕士,主要研究方向为中晚期肝癌的综合治疗。

基金:广东省科技计划资助项目（2013B021800196）
摘要

关键词: 肝细胞癌; 肝动脉化疗栓塞; 载药缓释微球动脉化疗栓塞; 放射性栓塞
中图分类号:R735.7 文献标识码:A 收稿日期:2017-02-15
Research Advances of Hepatocellular Carcinoma with Transarterial Therapy in 2016
GOU Qing, CHEN Xiao-ming
Authors’ address： Department of Interventional Radiology, Cancer Center, Guangdong General Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract
Key words: hepatocellular carcinoma; transarterial chemoembolization（TACE）; drug eluting beads-transarterial chemoembolization（DEBs-TACE）; transarterial radioembolization （TARE）

众所周知, 经肝动脉途径治疗肝细胞癌是目前中晚期肝癌的标准治疗之一。伴随着材料分子学的发展, 经肝动脉途径治疗肝细胞癌的模式不断演变, 从传统的肝动脉化疗栓塞（conventional-transarterial chemoembolization, c-TACE）到载药缓释微球动脉化疗栓塞（drug eluting beads-Transarterial chemoembolization, DEBs-TACE）和放射性栓塞（Transarterial radioembolization, TARE）等, 各自具有各自的优势。目前不同肝动脉栓塞治疗模式以及联合其他治疗方法的临床疗效和不良反应报道甚多, 结论不一, 现就2016年经肝动脉途径治疗肝细胞癌的重要文献进行回顾性综述。

1 传统肝动脉化疗栓塞

c-TACE是指使用碘化油化疗药乳剂、明胶海绵、聚乙烯醇颗粒（polyvinyl alcohol, PVA）等栓塞肿瘤供血动脉, 使肿瘤病灶缺血坏死, 外加化疗药物局部作用抑制肿瘤细胞的生长代谢, 从而达到局部控制肿瘤的目的。碘化油不透过X射线, 可局部标记肿瘤病灶, 碘化油与化疗药物混合形成乳化剂后可以更加理想地栓塞肿瘤末梢微血管。与碘化油联合应用的化疗药物主要有阿霉素、铂类化合物、表柔比星、丝裂霉素等。本文中c-TACE 均指碘化油介导的肝动脉化疗栓塞。

1.1 c-TACE联合外科手术

c-TACE作为外科手术治疗的辅助或联合治疗, 对于术后复发率、远期生存是否有所改变呢?Liu等[1]回顾性分析了117例行手术切除的肝细胞癌患者的资料, 其中62例患者外科手术后辅以c-TACE治疗, 55例患者单独予外科手术切除治疗。外科手术辅以c-TACE治疗后1年、2年、3年的无病生存率（disease-free survival, DFS）分别为64.5%、50.0%、41.9%, 外科术后未辅助c-TACE组分别为45.5%、36.4%、30.9%; 两组比较, 辅助c-TACE组较未辅助c-TACE组术后1年、2年生存率显著提高（P=0.04, P=0.03）, 但术后3年生存率两组无差异。进一步分层分析显示, 在有微血管侵犯的患者, 辅助c-TACE组术后1年、2年和3年DFS（42.3%、26.9%、15.4%）较未辅助c-TACE组（12.5%、4.2%、0%）显著提高（P=0.02, P=0.03, P=0.045）; 在有卫星病灶的患者, 辅助c-TACE组术后1年、2年和3年DFS（50%、50%、40%）明显高于未辅助c-TACE组（17.6%、0%、0%）（P=0.04, P=0.01, P=0.03）; 肿瘤直径≤ 5 cm且无合并卫星病灶和微血管侵犯的患者, 两组术后1年、2年和3年DFS差异均无统计学意义。因此认为, 对于存在微血管侵犯和卫星病灶的患者, 外科手术后辅助c-TACE有利于提高患者的DFS。Sun等[2]回顾性研究了322例肝细胞癌合并微血管侵犯患者的资料, 137例外科切除后辅助c-TACE治疗, 185例单纯行R0肝叶切除。术后1年、2年、3年和5年无复发生存率（69.3%、55.5%、46.7%、35.0%）均显著高于未辅助c-TACE组（47.0%、36.2%、34.1%、30.3%）（log-rank, c2=6.309, P=0.012）; 同样术后1年、2年、3年和5年总生存率（overall survival, OS）（94.2%、78.8%、71.5%、54.0 %）也较未辅助c-TACE组（78.9%、62.2%、54.1%、43.2%）显著提高（log-rank, c2=7.537, P=0.006）, 即认为R0肝叶切除术后辅助c-TACE有益于提高肝细胞癌合并微血管侵犯患者的临床疗效。然而, 并非所有文献报道都认为肝细胞癌外科手术联合c-TACE治疗可使患者获益。Ha等[3]对935例直径2~5 cm肝细胞癌外科手术前联合c-TACE进行了回顾性研究, 105例患者术前予c-TACE治疗, 830例术前未行c-TACE治疗。结果显示, 外科术前联合c-TACE组治疗后的5年生存率（70.4%）较对照组（83.4%）显著降低（P≤ 0.003）; 5年后肿瘤复发率术前联合c-TACE组62.8%较对照组51.4%显著增高（P≤ 0.003）。认为对于直径小于5 cm的肝细胞癌患者, 术前辅助c-TACE导致的广泛肿瘤坏死并不一定使患者在长期生存时间和肿瘤复发率等远期临床疗效方面获益。

1.2 c-TACE联合物理消融

物理消融主要包括射频消融、微波消融和冷冻消融等手段, c-TACE联合物理消融也是一种安全有效的联合治疗方案。Wang等[4]完成了一项关于射频消融联合c-TACE与单独射频消融治疗比较的Meta分析, 有6项随机对照研究（randomized controlled trials, RCT）共534例不可手术切除患者被纳入Meta分析, 其中273例予射频消融联合c-TACE, 261例患者单独行射频消融治疗, 所有患者随访时间2~95个月。结果提示与单独射频消融相比, 射频消融联合c-TACE治疗可显著提高OS[风险比（hazard ratio, HR）=0.62, 95% 可信区间（confidence interval, CI）0.49~0.78, P< 0.001]以及无复发生存时间（HR=0.55, 95%CI 0.40~0.76, P< 0.001）; 主要并发症两组之间差异无统计学意义[比值比（odds ratio, OR）=1.17, 95%CI 0.39~3.55, P=0.78]。作者认为对于不可手术切除的肝细胞癌患者, 射频消融联合c-TACE相对于单纯射频消融治疗更加有效。Si等[5]回顾性分析了66例直径大于5 cm肝细胞癌患者, c-TACE术后立即予超声引导下微波消融术, 1个月后根据mRECIST标准行疗效评价, 完全缓解率、部分缓解率分别达到42%、51.5%, 中位无进展生存期和总生存期分别达到9个月和21个月。微波消融术后有3例并发出血, 2例并发动静脉瘘。研究结果提示c-TACE联合局部微波消融对于大于5 cm肝细胞癌安全有效。Huang等[6]回顾性探讨了c-TACE联合冷冻消融治疗不可手术的直径≥ 5 cm肝细胞癌患者, 122例患者中58例予c-TACE联合冷冻消融, 其余行单独c-TACE治疗。联合组有效率（29.3%）显著高于单独c-TACE治疗组（10.9%）（P=0.011）; 疾病控制率联合组（79.3%）同样显著高于单独c-TACE治疗组（62.5%）（P=0.042）; 中位生存时间联合组（11个月）较单独c-TACE治疗组（5个月）显著延长（P< 0.001）; 术后6个月、8个月、12个月OS联合组分别为84.5%、49.5%、26.8%, 较单独c-TACE组（48.1%、17.8%、11.1%）均显著提高（P< 0.001）。无论是近期还是远期疗效联合组均优于单独c-TACE组。对于合并门静脉癌栓的肝细胞癌患者, c-TACE联合微波消融也取得了显著效果, Long等[7]对60例肝细胞癌合并门静脉癌栓患者c-TACE后联合微波消融, 最大肿瘤平均直径6.07 cm（0.80~16.00 cm）, 结果显示c-TACE联合微波消融后中位生存期达13.5个月, 1年和3年OS分别达48%和23%; 合并Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 型门静脉癌栓患者的1年OS分别为60%、44%、56%, 3年OS分别为24%、26%、20%。显然这些数据明显优于以往文献报道的合并门静脉癌栓患者单纯c-TACE的治疗效果, 因此c-TACE联合微波消融为肝癌合并门静脉癌栓患者提供了一种有效的治疗手段。

1.3 c-TACE联合放射治疗

近年来随着放疗技术的发展, 三维适形放射治疗、调强放射治疗、立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy, SBRT）等在肝细胞癌的临床治疗中逐步得以应用。Su等[8]使用c-TACE联合SBRT（放射剂量30~50 Gy, 分3~5次）治疗直径≥ 5 cm肝细胞癌患者75例, 单独SBRT治疗组50例, 回顾性研究结果显示：c-TACE联合SBRT组中位生存时间（42.0个月）较单独SRBT组（21.0个月）显著延长, 治疗后1年、3年、5年无转移生存率c-TACE联合SBRT组分别为66.3%、44.3%、40.6%, 同样较单独SRBT组（56.8%、26.1%、17.4%）显著提高（P=0.049）; c-TACE联合SBRT组1年、3年、5年OS（75.5%、50.8%、46.9%）较单独SRBT组（62.4%、32.9%、32.9%）显著提高（P=0.047）。对于肿瘤直径大于5 cm的患者, 在未来的治疗策略中, SBRT可能成为c-TACE安全有效的补充治疗方法。

1.4 c-TACE联合靶向治疗

索拉菲尼是一种多激酶抑制剂, 首个且唯一被FDA批准用于治疗晚期肝细胞癌的靶向分子药物。在Hu[9]完成的关于c-TACE联合索拉菲尼治疗中晚期肝细胞癌与单独c-TACE治疗对比的Meta分析中, 3项RCT、1项队列研究和1项回顾性非RCT共899例患者纳入分析, 观察组接受c-TACE联合索拉菲尼治疗（n=400, 中位年龄=64.0岁）, 对照组接受c-TACE治疗（n=499, 中位年龄=61.7岁）, 所有患者Child-Pugh肝功能分A或者B级, 索拉菲尼一日两次, 每次剂量为200~400 mg。结果显示c-TACE联合索拉菲尼治疗组肿瘤进展时间明显优于未联合索拉菲尼治疗组（HR=0.75, 95%CI 0.48~1.03, P=0.003）; c-TACE联合索拉菲尼治疗组总生存时间较未联合索拉菲尼治疗组有所延长, 但差异无统计学意义（HR=0.76, 95% CI 0.47~1.05, P=0.147）。这一研究结果表明, 对于中晚期肝细胞癌患者c-TACE联合索拉菲尼治疗有利于延缓肿瘤进展时间, 但对OS似乎并未显著延长。

2 载药缓释微球动脉化疗栓塞

DEBs是一种相对性永久栓塞并带有药物缓释功能的新型栓塞剂, 主要由组织相容性且不可吸收的PVA高分子微粒和带静电荷的磺酸酯基团组成。它可以可逆性结合极性分子（如阿霉素）, 以一种持续可控制的方式与定量的抗肿瘤药物混合并使其缓慢释放。与c-TACE相比, 使用DEBs行栓塞化疗可有效地降低血浆药物峰值浓度, 减轻患者的全身毒副反应。目前上市的主要有DC/LCBeads® 、Hepasphere® 两种载阿霉素微球, 国产的主要有恒瑞上市的CalliSphere® 和8Sphere® 载药微球。

Zou等[10]报道一项c-TACE与DEBs-TACE临床疗效和安全性比较的Meta分析, 检索了PubMed、MEDLINE和EMBASE 1990-2015年相关研究报道, 4项前瞻性研究、3项回顾性研究和1项前瞻性对照研究, 共877例患者纳入分析（c-TACE组=444人, DEBs-TACE组=433人）, c-TACE组与DEBs-TACE组每例平均肿瘤数目都为3个, 平均肿瘤最大直径分别为28 mm、27 mm, 平均肿瘤直径之和分别为67.5 mm、58.0 mm。结果提示：DEBs-TACE较c-TACE提高了肿瘤完全缓解率（OR=1.38, 95%CI 1.01~1.89）、OS（OR=1.41, 95%CI 1.01~1.89）和生存时间（加权均数差6.65, 95%CI 6.15~7.14）。且常见不良反应发生率较c-TACE低（OR=0.59, 95% CI 0.41~0.84）。然而对于部分缓解率（OR=1.00, 95%CI 0.67~1.49）、客观缓解率（OR=1.21, 95%CI 0.94~1.56）、疾病控制率（OR=1.14, 95%CI 0.81~1.58）、严重不良反应发生率（OR=0.86, 95%CI 0.50~1.49）等c-TACE组与DEBs-TACE组比较差异均无统计学意义。该Meta分析结果提示DEBs-TACE较c-TACE有更高的完全缓解率和OS, DEBs-TACE相对更加安全, 常见并发症的发生率较c-TACE低。但在Facciorusso等[11]的一项单中心研究中, 249例早、中期肝细胞癌患者, 根据意愿104例选择c-TACE和145例选择直径为100~300 μ m DEBs-TACE治疗, 结果显示c-TACE组客观缓解率（85.3%）较DEBs-TACE组（74.8%）显著提高（P=0.039）, c-TACE组的中位疾病进展时间（17个月）较DEBs-TACE组（11个月）显著提高（P< 0.001）, 同样中位生存时间c-TACE组（39个月）也较DEBs-TACE组（32个月）显著延长（P< 0.05）。两组严重不良反应发生率差异并无统计学意义。该研究结果提示DEBs-TACE的疗效可能和微球直径的选择有关, 但该研究并未进一步比较不同直径微球栓塞的临床疗效。Cucchetti等[12]对5项临床随机对照研究和11项临床观察研究进行分析, 共1 860例患者（DEBs-TACE 883例、c-TACE 977例）纳入该Meta分析。结果显示：DEBs-TACE治疗总费用（10 389欧元）较c-TACE治疗总费用（11 418欧元）稍高, 但差异无统计学意义, 在平均住院天数和患者生活质量方面DEBs-TACE优于c-TACE。DEBs-TACE费用有所增加, 但若想获得同样的住院天数和生活质量, 是可以被患者接受的。

对于合并门静脉癌栓的肝癌患者, DEBs-TACE是否同样安全有效?Gorodetski 等[13]对134例合并门静脉癌栓的晚期肝细胞癌患者进行了回顾性研究, 其中38例予DEBs-TACE, 95例行c-TACE治疗。所有患者的中位生存时间4.35个月（95%CI 3.63~6.03个月）; 经倾向评分后, c-TACE组的中位生存时间为5个月（95%CI 4.03~6.07个月）与DEBs-TACE组3.33个月（95%CI 3.63~6.03个月）比较, 差异无统计学意义（P=0.157）。c-TACE组与DEBs-TACE组术后栓塞综合征发生率分别为30.0%、61.3%, 腹泻发生率分别为1.6%、4.8%。此回顾性研究无论是临床疗效还是安全性得到的都是阴性结果, 即c-TACE与DEBs-TACE对合并门静脉癌栓的晚期肝细胞癌患者疗效相同。

3 经肝动脉放射性栓塞

放射性栓塞在肝癌治疗中的应用历史悠久, 从最开始用于临床的131碘化油以及188Re微球/碘化油到目前应用最广的90Y微球放射性栓塞。即将栓塞材料与放射性同位素结合, 如90Y放射性栓塞更好地迎合了肝细胞癌的生物学特性以及肿瘤供血特点, 经阻断肿瘤血管和局部放射双重作用抑制肿瘤生长。其半衰期约64.2小时, 平均组织穿透距离2.5 mm, 故治疗后无需隔离, 且有效避免了对正常肝组织的损伤。目前, 获FDA批准用于临床的90Y微球主要有玻璃微球TheraSpheres® 和树脂微球SIR-Spheres® 。两者不同之处是TheraSpheres® 具有较高的比活度（2 500 Bq）、较少的微球数量, 相反的是SIR-Spheres® 具有较低的比活度（50 Bq）、较多的微球数量。

3.1 90Y放射性栓塞与c-TACE比较

Lobo 等[14]对172项回顾性研究进行了Meta分析。共553例不可手术切除的肝细胞癌患者, 284例患者予c-TACE, 269例行TARE治疗, Meta分析结果显示TARE组和c-TACE组1年生存率分别为42%、46%[危险比（risk ratio, RR）=0.93, 95%CI 0.81~1.08, P=0.33]; 2年生存率分别为27%、18%（RR=1.36, 95%CI 1.05~1.76, P=0.02）; 3年生存率分别为14%、8%（RR=1.27, 95%CI 0.88~1.8, P=0.20）; 4年生存率分别为4%、4%（RR=1.64, 95%CI 0.80~3.34, P=0.17）; 5年生存率两组都仅有1%; 除2年生存率之外, 其余两组间的生存率无显著差异。疾病死亡率两组比较也无显著差异（RR=1.58, 95%CI 0.49~5.10, P=0.44）。此外, c-TACE组术后疼痛的发生率显著高于TARE组（RR=0.51, 95%CI 0.36~0.72, P< 0.01）, 但术后患者主观疲劳感c-TACE组明显低于TARE组（RR=1.68, 95%CI 1.08~2.62, P< 0.01）; 术后恶心、呕吐、发热和其他不良反应的发生率两组无显著差异。作者认为TARE可以作为c-TACE的一种安全替代治疗方法。对于TARE和c-TACE的远期临床疗效比较, 还有待于高级别临床研究证据。

3.2 90Y放射性栓塞与DEBs-TACE比较

Akinwande等[15]报道了一项放射性栓塞对比DEBs-TACE治疗不可切除肝细胞肝癌的倾向匹配研究, 共358例肝细胞癌患者纳入研究, 其中67例行90Y放射性栓塞, 291例行DEBs-TACE。DEBs-TACE组总体生存时间（15个月）较90Y放射性栓塞组（6个月）显著延长（P< 0.000 1）; 同样无进展生存时间, DEBs-TACE组（1个月）显著高于90Y放射性栓塞组（6个月）（P< 0.000 1）; 经倾向匹配后, DEBs-TACE组13个月的OS相对于90Y放射性栓塞组的4个月显著延长（P=0.007 7）; 两组的疾病控制率分别为48%、72%, 有显著差异（P=0.02）。不良事件的发生率两组无显著差异。该研究分析提示DEBs-TACE组在近期临床疗效方面优于90Y放射性栓塞组。Ludwig 等[16]完成的一项Mate分析, 共736例（TARE组405例, DEBs-TACE组331）纳入分析, DEBs-TACE和TARE两组基本资料比较除肿瘤平均直径（4.77 cm vs. 6.24 cm, P=0.065）有差异, 但BCLC分期所占百分比例、肝功能Child-Pugh分级差异均无统计学意义。分析结果显示DEBs-TACE治疗组的1年OS（79%）显著优于90Y放射性栓塞治疗组（54.8%）（OR=0.57, 95%CI 0.355~0.915, P=0.02）; 但术后2年OS分别为61%、34%（OR=0.65, 95%CI, 0.294~1.437, P=0.29）, 3年OS分别为56.4%、20.9%（OR 0.713, 95%CI 0.21~2.548, P=0.62）, 差异均无统计学意义, 肿瘤反应率亦无显著差异。DEBs-TACE和TARE都是肝细胞癌有效的局部治疗方法, 分析提示DEBs-TACE仅在术后1年生存率方面优于TARE, 远期疗效的比较有待于大样本前瞻性随机对照研究的证据。

4 小 结

对不可手术的中晚期肝细胞癌患者, 经肝动脉途径局部介入治疗极其重要, 单独动脉栓塞或联合其他治疗方法是目前国内外公认的中晚期肝癌的有效治疗手段。目前, 经肝动脉途径治疗模式多样, 主要包括c-TACE、DEBs-TACE以及TARE, 文献对以上三种方式的治疗结果以及与其他方法联合应用的结果进行了对照研究报道。在联合治疗方面, 文献主要报道了c-TACE联合外科手术、物理消融、放射治疗、靶向治疗等治疗效果。c-TACE联合外科手术对于合并微血管侵犯和存在卫星病灶的患者, c-TACE有利于延长患者的无病生存期, 对R0肝叶切除术后辅助c-TACE治疗有益于提高肝细胞癌合并微血管侵犯患者的5年内无复发生存率和OS。然而, 对于直径2~5 cm肝细胞癌患者, 外科术前辅助c-TACE治疗却不能使患者临床获益。c-TACE联合物理消融、放射治疗、靶向治疗的临床研究结果均优于单纯c-TACE治疗。在c-TACE与DEBs-TACE的对比研究中, 文献报道的近期临床疗效以及安全性方面DEBs-TACE占据一定优势, 但在远期临床疗效方面DEBs-TACE并不明显优于c-TACE。TARE取得了与c-TACE类似的结果, 因此, TARE可作为c-TACE一种安全有效的替代治疗方法, 国内暂时无相关临床研究数据报道。DEBs-TACE与TARE的比较研究结果显示DEBs-TACE组在远期临床疗效方面优于90Y放射性栓塞组, 不良事件的发生率无明显差别。尚无DEBs-TACE、TARE联合外科手术、物理消融以及靶向治疗的临床研究报道。

经肝动脉途径局部治疗随着栓塞材料的日新月异而不断在创新改变, 新的栓塞治疗模式是否真正优于甚至取代传统治疗模式, 还需前瞻性随机对照研究数据去证实。总之, 经动脉栓塞治疗终究是局部治疗, 临床疗效还是有所局限, 联合全身治疗可能是未来治疗的方向。

The authors have declared that no competing interests exist.

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