引用本文
杨衿记, 吴一龙. 2016年肺癌临床研究重大进展与展望.循证医学, 2016,17(1): 5-8
YANG Jin-ji, WU Yi-long. Clinical Advances and Prospect of Lung Cancer Research in 2016. Journal of Evidence-based Medicine, 2016,17(1): 5-8  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.01.002
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2016年肺癌临床研究重大进展与展望
杨衿记, 吴一龙
广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州510080
吴一龙,Tel：020-83827812;E-mail:syylwu@live.cn

作者简介： 杨衿记（1967-）,男,广东阳江人,主任医师,肿瘤学博士,博士研究生导师,主要研究方向为肺癌多学科综合治疗和基于基因、分子靶点的肺癌个体化治疗。

摘要

[编者按] 肿瘤领域的专业人员一直在不断地寻找更新、更好、更合理的诊治方法,以改善肿瘤患者的预后和生活质量。近年来,肿瘤的治疗取得了很大的进步,得益于多年来多学科的团队协作和一些重要的研究结果。为了进一步推动肿瘤的临床研究,促进学术交流,本刊组织广东省人民医院肿瘤中心肺癌、乳腺癌、血液肿瘤、胃肠肿瘤、头颈部肿瘤、儿童血液肿瘤、淋巴瘤和肝癌介入治疗专科的学科带头人,总结各自学科2016年临床肿瘤研究最有影响力、能改变临床实践的研究成果,刊于本刊新设的“临床肿瘤研究进展”栏目中,希望这些文章的刊出能让更多的肿瘤临床医生和患者受益,敬请关注。

关键词: 肺癌; 研究进展; 临床试验
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期:2017-02-03
Clinical Advances and Prospect of Lung Cancer Research in 2016
YANG Jin-ji, WU Yi-long
Authors’ address： Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou 510080, China
Abstract
Key words: lung cancer; research advance; clinical trial

在临床肿瘤学的研究里, 足以或很可能改变临床实践的临床研究, 谓之重大进展, 包括正式在杂志发表的、或在大型国际会议上[如肺癌的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）、欧洲临床肿瘤学会 （European Society for Medical Oncology, ESMO）和世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）三大年会]口头公布的临床研究结果。那么, 2016年肺癌临床研究发生了哪些重大事件呢?我们就早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、分子靶向治疗、脑转移和免疫治疗四个方面总结2016年度肺癌临床研究重大进展, 并展望其对目前和未来临床实践的指导意义。

1 早期NSCLC：新辅助vs.辅助化疗, 后者占优

2016年ESMO大会上广东省肺癌研究所作为组长单位公布了CSLC0501（NCT00321334）研究的数据[1]。该项研究于2006年3月至2011年5月, 从13个医疗研究机构内筛出214例患者, 其中198例被随机分配进行试验：97例可切除NSCLC患者行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, N组）, 101例患者行辅助化疗（adjuvant chemotherapy, A组）, 化疗方案均为多西紫杉醇联合卡铂。受试者中位年龄为58岁, 其中男性占80.3%, 肺腺癌占48.5%, Ⅰ B期、Ⅱ A期、Ⅱ B期和Ⅲ A期疾病分别占32.5%、12.2%、28.4%和26.9%。两组的以上基线临床特征均衡。N组100%的患者接受了化疗, 而A组87.4%的患者完成了化疗。两组均未见预料外毒性, 41.2%的患者出现了3~4级中性粒细胞减少。A组有1例化疗相关死亡, N组有1例围手术期肺栓塞致死亡。N组和A组的疾病进展率分别为34%和12.4%。A组和N组的3年无疾病生存（disease-free survival, DFS）率分别为56.0%和43.0%[风险比（hazard ratio, HR）0.76, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.51~1.13, P=0.172）; 3年总生存（overall survival, OS）率分别为68.0%和64.0%（HR 0.88, 95%CI 0.54~1.43, P =0.602）; 5年DFS率分别为50.0%和33.0%（HR 0.69, 95%CI 0.48~1.00, P=0.051）; 5年OS率分别为60.0%和43.0%（HR 0.66, 95%CI 0.44~1.00, P=0.049）。结论：可切除的临床Ⅰ B~Ⅲ A期NSCLC患者, 应用多西紫杉醇联合卡铂行辅助或新辅助化疗可行且安全。最终结果表明, 辅助和新辅助化疗3年DFS和OS无差异, 5年OS辅助化疗优于新辅助化疗。

临床实践指导意义：早期可手术患者, 辅助化疗可以是一个治疗选择。但迄今为止, 我们渴望的生物标志物指导下的个体化辅助化疗仍然缺乏证据。尽管如此, EGFR基因突变NSCLC患者术后辅助EGFR TKI治疗有望近一两年内公布Ⅲ 期随机对照临床试验的初步结果。

2 分子靶向治疗：ALK、T790M和ROS1各领风骚
2.1 PROFILE1029研究

PROFILE1029研究是由吴一龙教授领衔, 以中国人群为主的Ⅲ 期随机对照临床试验, 证实对于初治ALK阳性晚期NSCLC患者, 克唑替尼明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案。PROFILE1029研究最终入组了207例ALK阳性晚期NSCLC患者, 其中中国患者183例。FISH法检测ALK阳性初治患者入组。该研究达到了主要研究终点, 在2016年ASCO年会上公布了结果：在东亚人群, 与标准含铂双药化疗相比, 克唑替尼组患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）显著延长（中位PFS 为11.1个月vs. 6.8个月; HR=0.39, 95%CI 0.28~0.56; P< 0.000 1）, 肿瘤缓解率明显提高（88% vs. 46%; P < 0.000 1）; 克唑替尼治疗的耐受性和安全性良好, 与之前的研究相一致[2]。

PROFILE1029与PROFILE1014研究（以白种人ALK阳性晚期NSCLC为研究对象的Ⅲ 期随机对照临床试验）一起, 构成了一线克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者显著优于化疗的重要证据。

2.2 ASCEND-4研究

2015年色瑞替尼得到FDA批准上市, 在ALK阳性的NSCLC患者中取得较好的疗效。在2016年WCLC上[3], 研究者报告了一线色瑞替尼对比传统化疗方案治疗晚期ALK阳性NSCLC的研究结果（ASCEND-4）。入组的376例患者为未接受过治疗、免疫组化证实为ALK阳性的晚期非鳞NSCLC, 中位年龄54岁。结果显示：中位随访持续时间19.7个月, 经盲法独立中心评审分析, 色瑞替尼组患者与化疗组相比, 中位PFS明显改善, 分别为16.6个月和8.1个月（HR=0.55）。与化疗相比, 色瑞替尼治疗的客观缓解率（objective response rate, ORR）更高, ORR分别为26.7%和72.5%; 缓解持续时间（duration of response, DOR）更长, 中位DOR分别为11.1个月和23.9个月。对于ALK阳性晚期NSCLC患者, 与化疗（包括维持治疗）相比, 色瑞替尼单药一线方案的PFS在统计学和临床两方面都取得了显著的改善, 使疾病进展风险降低约45%。

PROFILE1014和PROFILE1029两项Ⅲ 期研究证实了第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者显著优于化疗, 作为第二代ALK抑制剂的色瑞替尼, 如果还是跟传统的含铂双药对比, 显然就缺乏了重大的创新性, 尽管ASCEND-4研究显示它显著优于一线化疗。

2.3 J-ALEX研究

J-ALEX是一项随机Ⅲ 期研究, 在ALK阳性NSCLC初治患者比较 Alectinib（艾乐替尼）与克唑替尼的疗效与安全性, 2016年ASCO会议公布的结果显示：艾乐替尼组和克唑替尼组的ORR分别为91.6%和78.9%; 中位PFS分别为未达到（95%CI 20.3个月~未达到）和10.2个月。已看到了艾乐替尼的绝对优势, 据估计, 艾乐替尼的PFS可能超过24.3个月, 艾乐替尼有望成为ALK阳性患者更优的标准一线治疗药物。与克唑替尼相比, 患者对艾乐替尼的耐受性好, 发生的不良事件少[4]。全球 Ⅲ 期ALEX研究, 艾乐替尼vs.克唑替尼在初治的晚期ALK阳性 NSCLC 正在进行 （NCT02075840）。

2.4 ALK靶向药物比较

克唑替尼的中位PFS为10.9~11.1个月, 而二代ALK抑制剂色瑞替尼为16.6个月, 艾乐替尼尚未达到, 这与EGFR抑制剂不同, 有可能与ALK融合的复杂分子类型相关。上述有关ALK抑制剂的几项Ⅲ 期随机对照试验引发了一系列值得思考的问题：ALK融合的患者一线首选的药物应该是哪个?从全程管理的角度看, 如何安排治疗顺序?人们最为关注的ALK融合患者的耐药机制有何不同?

2.5 ROS1重排患者的Ⅱ 期研究

ROS1基因重排发生率低, 仅为1%~2%。2016 年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上吴一龙教授公布了克唑替尼治疗东亚人群 ROS1重排阳性 NSCLC的Ⅱ 期研究结果[5]。2013 年 9 月至2015 年1月, 该研究入组 127 例（中国患者 74 例）经 RT-PCR 确诊的ROS1阳性且ALK融合阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者。结果显示, 整体患者和中国患者的完全缓解率分别为11.0%和12.2%, 部分缓解率分别为58.3%和56.8%, 8周疾病控制率为88.2%和90.5%, 中位首次缓解时间均为1.9个月。整体患者和中国患者的6个月生存率分别为92.0%和94.4%, 12个月生存率分别为84.4%和85.3%, 中位PFS分别为13.4个月和12.9个月。该研究在ROS1阳性、ALK阴性的晚期NSCLC临床Ⅱ 期研究中样本量是最大的。

克唑替尼治疗具有临床获益, 缓解迅速、持久, 且一部分病例达到完全缓解, 中国患者的数据与全体患者的数据相一致。克唑替尼对于ROS1重排阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性与之前报道的Ⅰ 期研究相一致。ROS1重排是克唑替尼治疗非常有效的第二个 NSCLC 分子亚型, 临床应该常规检测ROS1。

2.6 AURA-3研究

2016年12月6日在WCLC会议与《新英格兰医学杂志》同步报道[6], AURA-3研究的结果显示：对比化疗, 奥希替尼显著延长患者的中位PFS：10.1个月vs. 4.4个月, HR=0.3, 95%CI 0.23~0.41, P< 0.001。研究者评估的结果与盲法独立中心评审的结果一致, 奥希替尼vs.化疗的PFS：11.0个月vs. 4.2个月, HR=0.28, 95%CI 0.2~0.38, P< 0.001。奥希替尼的ORR亦显著优于化疗：71% vs. 31%; 比值比=5.39（95%CI 3.47~8.48, P< 0.001）。奥希替尼组和化疗组的中位DOR分别为9.7个月（95%CI 8.3~11.6个月）和4.1个月（95%CI 3.0~5.6个月）。

在一线EGFR-TKI进展后T790M阳性的晚期NSCLC中, 奥希替尼对比培美曲塞联合铂类化疗, 显示出卓越的临床疗效, 降低70%的疾病进展风险, 且安全耐受, 这一研究数据进一步支持了奥希替尼在这类患者中的标准应用。血浆检测T790M阳性基本可代替组织活检, 但若血浆检测阴性, 有50%左右的可能是假阴性, 需要进一步行组织检测。同时, 国产第三代EGFR-TKI艾维替尼Ⅰ 期试验也显示了良好的疗效与安全性数据, 前景诱人。

3 脑转移：BRAIN研究令埃克替尼完胜全脑放疗

主要研究者吴一龙教授在2016年WCLC上公布了BRAIN研究的结果[7]。入组标准：EGFR突变的晚期NSCLC患者存在至少3个脑转移病灶, 年龄18~75岁, 预期寿命大于12周, PS评分为0~1分。中位颅内PFS（全脑放疗vs.埃克替尼）分别是4.8个月（95%CI 2.4~7.2个月）和 10.0个月（95%CI 5.6~14.4个月）, HR为0.56（95%CI 0.36~0.90）, P=0.014; 而6个月无颅内疾病进展率分别为48%和72%, 12个月无颅内疾病进展率分别是43%和47%。次要终点PFS的比较, 在全脑放疗vs.埃克替尼两组中, 中位PFS分别为3.4个月（95%CI 2.1~4.8个月）和6.8个月（95%CI 5.7~7.9个月）, HR为0.44（95%CI 0.31~0.63）, P< 0.001; 而6个月无进展生存率分别为22% 和55%, 12个月无进展生存率分别为9.0% 和19%。全脑放疗vs.埃克替尼的颅内ORR分别为40.9%和67.1%（P< 0.001）, 而总体ORR分别为11.1% 和55.0%（P< 0.001）; 颅内DCR分别为67.1%和84.7%（P=0.014）, 而总体DCR分别为54.8% 和78.8%（P=0.001）。

BRAIN （CTONG1201）研究为全球首项头对头比较TKI与全脑放疗+化疗治疗EGFR突变多发脑转移NSCLC疗效与安全性的Ⅲ 期随机对照试验。对比全脑放疗+化疗, 埃克替尼显著提高PFS（颅内PFS及PFS）, 获得更优的ORR及DCR, 安全性更佳。基于该项研究的结果, 对于EGFR突变多发脑转移的NSCLC患者, 一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案, 将改变肺癌脑转移的临床实践。

4 免疫治疗：KEYNOTE-024研究开启精准医学的先河

2016年 ESMO 上公布的KEYNOTE-024研究（同步在新英格兰医学杂志发表）[8], 是一项头对头比较Pembrolizumab与含铂双药化疗一线治疗EGFR与ALK均阴性的晚期NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅲ 期随机对照试验。KEYNOTE-024研究针对的是 PD-L1 高选择病人（PD-L1 阳性肿瘤细胞超过 50%）, 符合精准医学的原则, 高选择性才是精准医学的精髓所在。结果显示, 尽管有部分患者从化疗组交叉到免疫治疗组, 但无论是 PFS还是 OS均完胜传统化疗方案, 其 PFS 更是整整提高了 4 个月（10.3个月vs. 6.0个月）, 这一数据刚好超过了去年 ASCO 公布的肿瘤治疗界值（其中提到药物治疗鳞癌或腺癌, PFS必须延长3个月以上才能在临床上被接受）。OS 上也赢了, 虽然没有达到终点, 但 HR 为 0.60, 意味着死亡率和危险性减少了 40%, 而且从生存曲线来看, 两条曲线从一开始就渐趋分离, 说明药物疗效并不是后续治疗维持的作用, 而是开始使用时即出现疗效。

毫无疑问, KEYNOTE-024研究创造了晚期NSCLC患者一线免疫治疗的历史, 理所当然地改变晚期NSCLC的临床实践, 同时, 也是免疫治疗中精准医学初露曙光的里程碑式研究。遗憾的是, 免疫治疗在中国的数据仍十分欠缺, 中国肺癌学者应奋力追赶。

5 总 结

2016年, 可切除NSCLC的辅助化疗仍然唱着古老的歌谣, 分子靶向治疗在精准医学时代继续大放异彩：奥希替尼成为T790M阳性患者的标准治疗; 多种ALK抑制剂可供选择, 但艾乐替尼似乎“ 两岸猿声啼不住, 轻舟已过万重山” , 有望领先; 克唑替尼是ROS1重排患者的标准治疗; 一线埃克替尼治疗EGFR突变的多发脑转移优于全脑放疗。免疫治疗领悟了精准医学的精髓, 力助一线PD-1抑制剂完胜传统的含铂双药化疗。展望2017年, 可切除EGFR突变型NSCLC的辅助靶向治疗将会异军突起吗?局部晚期NSCLC的精准治疗, 何时扬帆起航呢?驱动基因阳性肺癌的免疫治疗, 借助KEYNOTE-024研究的一缕曙光, 能否撑起精准医学的另一片天地?我们拭目以待。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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