患者张某, 女, 52岁, 主诉“ ‘ 左乳腺癌’ 术后7月余, 遵嘱入院放疗” 就诊。患者7个月余前因“ 发现左乳腺肿物” 就诊我院, 于2015-05-28行“ 腔镜辅助左乳腺区段切除术、左侧腋窝淋巴结清扫术” , 术后恢复可, 术后病理：左乳腺浸润性导管癌Ⅲ 级, 大部分呈微乳头状生长。癌大小为2.5 cm× 2 cm× 1.7 cm, 下切缘、上切缘、皮肤切缘、基底切缘、外切缘、内切缘均未见癌。腋窝淋巴结0/19枚、腋尖淋巴结2枚：反应性增生。免疫组化：EMA（+）; ER：70%（1+~3+）; PR（-）; CerbB2（2+）; Ki-67增殖指数约30%。术后诊断：左乳腺浸润性导管癌（pT2N0M0 Ⅰ A期）。术后于2015-06-13至2015-10-11期间按计划行4周期AC方案+4周期T方案化疗。化疗用药：环磷酰胺800 mg d1、多柔比星脂质体（里葆多）50 mg d1; 紫杉醇脂质体（力扑素） 240 mg d1。化疗过程顺利, 未出现明显化疗副反应。2015-11-04就诊我科, 要求放射治疗。月经史：初潮14岁, 5~7日/26~30日（经期/周期）; 平素月经规则, 量中等, 无痛经, 50岁绝经, 绝经后无阴道异常分泌物、流血史。入院查体：KPS（Karnofsky, 卡氏功能状态评分）90分, 双侧腋窝等浅表淋巴结未触及肿大。左乳晕上方可见一长约3 cm弧形陈旧性手术疤痕, 左腋窝可见一长约8 cm陈旧性手术疤痕, 未触及皮下肿物。右侧乳腺皮肤未见皮疹、橘皮外观, 各象限未触及肿物, 乳头无溢液, 无凹陷。入院后辅助检查血尿常规和生化全套, 未见明显异常。胸部CT平扫+增强：左乳腺术后, 术区可见2 cm× 3 cm血清肿改变, 未见肿瘤局部复发表现。

本患者系乳腺癌保乳术后, 术后全乳腺放疗在国内外专家已达成广泛的共识[1]。保乳术后辅助放射治疗可以显著提高局部控制率, 改善患者预后, 提高生活质量, 具有重要意义。标准放疗技术采用全乳腺照射（whole breast irradiation, WBI）, 具体为总放疗剂量50 Gy, 瘤床加量1.0~1.6 Gy, 一般需要5~7 周。但该患者因职业需求, 要求在最短时间内完成放射治疗疗程。针对该患者, 笔者提出3个问题：①加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation, APBI）通过减小靶体积（仅照射部分乳腺）增加单次剂量, 一般在1~2周内完成治疗, 明显缩短了放疗时间; 该患者能否采用该放疗技术?②我院无组织间插植等传统近距离放疗技术, 采用外照射实现部分乳腺加速放疗是否可行?③调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）是近年热门放疗技术, 能否利用IMRT实现部分乳腺加速放疗?为解决上述问题, 笔者采用循证医学的方法, 系统检索相关文献, 以获得科学的答案。

计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、CNKI、Wanfang和VIP 数据库, 纳入所有关于乳腺癌部分乳腺加速放疗的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）, 检索时限均为从建库至2015 年10月31 日。文种不限。放疗技术不限; 使用MeSH 和自由词合并检索。中文检索词包括乳腺肿瘤/乳腺癌、保乳术、部分乳腺加速放疗。英文检索词包括breast cancer、accelerated partial breast irradiation等。

以PubMed 为例, 其具体检索策略如下：

#1 Breast neoplasm [Mesh] OR breast neoplasm OR breast cancer

#2 Accelerated partial breast irradiation

#3 #1 AND #2

结合文后参考文献搜索及文献检索, 共纳入3个符合条件的随机对照研究。3个研究的研究结果见表1。

表1

表1

表1 3 项随机对照研究的特征

表1 3 项随机对照研究的特征

全乳腺放疗是乳腺癌保乳术后放疗的标准治疗模式, 但该方案治疗时间长, 严重影响患者的生活质量^[1], 并且可能导致乳房切除率升高^[2]。近年来, 部分乳腺放射治疗（partial breast irradiation, PBI）和APBI顺应而生, 并得到应用。

研究证明, 乳腺癌复发部位主要位于原发癌的同一象限。已发表的随机临床试验表明, 保乳术后施行或者不施行WBI, 其同侧乳腺癌76%~90%复发于某些特定区域^{[3, 4, 5, 6, 7]}。这些区域包括：原发癌同一象限内的瘤床周围、手术区域、手术疤痕及追加照射治疗区域。一项研究报道了乳腺癌复发标本与新发乳腺癌的病理数据^[8], 结果显示, 复发癌75%~81%位于距离原发癌< 10 mm的区域, 而90%位于距离原发癌< 15 mm的区域。这一复发模式为部分乳腺照射的开展奠定了理论基础。

随机对照试验证明了PBI的放疗效果^[9], 研究显示, PBI和WBI的5年局部复发率分别为4.7％、3.4％（P=0.50）, 并且5年总生存率、癌症特异性生存率、无病生存率相似, 分别为94.6％ vs. 91.8％、98.3％ vs. 96.0％、88.3％ vs. 90.3％, 均无显著差异。APBI的实现方式多种多样, 包括组织间插植技术、术中放疗和术后外照射（external beam accelerated partial-breast irradiation, EB-APBI）等。因此, 基于目前随机对照研究结果, 笔者认为APBI放疗可以代替WBI, 即本文提出的第一个问题。

由于三维适形放疗（three dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT）、调强放射治疗与常规放疗相比具有明显减少正常组织和器官受量及提高靶区剂量的优势; 相比PBI其他技术而言, 具有无创性、实施方便、剂量分布及正常组织受量尤其是肺的受量容易控制等特点, 近年来, 3D-CRT、IMRT已被越来越多地用于APBI。

Chen等[10]的研究显示, 采用EB-APBI, 放疗后局部复发率为1%~6%, 美容效果优良率达86%~89%。Chen等对94例年龄≥ 45 岁, 导管或者原位癌, T≤ 3 cm, 切缘≥ 2 mm, 侵犯淋巴结≤ 3个的患者施行38.5 Gy/10 F× 5 d, 中位随访时间50.4个月, 结果局部复发率为1.1%, 美容效果优良率为89%。RTOG 0319试验[11-12]对3D-CRT可行性的评价研究已进入Ⅰ /Ⅱ 期, 研究对象为58 例浸润性癌患者, 直径< 3 cm, 切缘阴性, 侵犯淋巴结≤ 3个, 治疗剂量方案38.5 Gy/10 F× 5 d, 2 次/d, 结果只有4 例发生意外事件, 证明3D-CRT 技术上是可行的。该研究对患者随访共4.5 年, 结果同侧局部复发率为6%, 其中4%在放射治疗区域, 美容效果尚未报道。加拿大五个癌症中心开展的前瞻性研究报道[13], 该研究入组127例年龄≥ 40岁、直径≤ 3 cm、切缘阴性的保乳手术后导管原位癌或淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者, 放疗方案35~38.5 Gy/10 F× 5 d, 美容效果优/良率为89%, 3年无病生存率为97％, 只有1例发生不同象限的复发, 2例发生远处转移。另外的Ⅰ /Ⅱ 期研究^{[14, 15, 16, 17, 18, 19]}均证实了3D-CRT行EB-APBI的放疗效果。

Ⅰ /Ⅱ 期临床试验中, 多数学者认为3D-CRT行EB-APBI是可行的, 但随机对照试验的研究结果却差强人意。笔者通过文献检索, 获得EB-APBI 3项随机对照试验^{[20, 21, 22]}, 其中2项研究均采用3D-CRT。经多方检索, 无IMRT实现APBI的随机对照试验报道。Dodwell报道, 中位随访时间8年, WBI组和APBI组发生野内或接近野内复发分别为 4例、7例, P=0.07; 同侧乳腺区域复发分别为4例和10例, 因此实际局部复发发生率APBI组显著高于WBI组, 分别为24% vs. 9%。WBI组和APBI组远处转移例数分别为24例（27%）和19例（23%）, P = 0.70。WBI组和APBI组死亡例数分别为24例（27%）和25例（30%）, P=0.75。Dodwell研究中APBI采用的是普通放射治疗, 因此未能充分评价3D-CRT的作用。Olivotto入组2 135例年龄> 40岁、肿瘤直径≤ 3 cm保乳手术浸润性或原位乳腺癌患者, 中位随访时间36个月。遗憾的是, APBI组3年不良美容效果比WBI组显著高, 经培训的护士评估为29％ vs. 17％, P< 0.001, 患者自评26％vs. 18％, P=0.002 2; 医生通过查看数码照片评价35％vs. 17％, P< 0.001。3级毒性反应在两个治疗组均少见（1.4％ vs. 0％）, 但APBI的1级和2级毒性反应比WBI高（P < 0.001）。研究者认为, 与标准WBI相比, 3D-CRT APBI增加了不良美容效果和晚期放射毒性反应的发生率, 因此在随机对照试验之外应用3D-DRT技术应该慎重。Rodriguez等的研究共入组102例早期乳腺癌（APBI组51例, WBI组51例）, 中位随访时间为5年, 未发现局部复发, 两组生存率无显著差异。与WBI相比, APBI可以减少急性副作用, 并减少健康乳腺组织的放射剂量（P< 0.01）。两组均未见2级以上晚期皮肤毒性。医师评估表明, APBI组有> 75％的优秀或良好的美容效果, 而这些效果似乎在一段时间保持稳定。两组患者优秀/很好的美容效果相似。研究者认为, 采用3D-CRT 实现APBI 5年治疗效果与WBI相似。纵观三个随机对照试验, 3D-CRT并未实现更好的治疗效果。因此应慎重使用3D-CRT来实现APBI。

与3D-CRT相比, IMRT可明显改善乳腺内照射剂量分布的均匀性并减少肺和心脏照射的体积和剂量^[23], 但IMRT用于实现APBI是否可行呢?Leonard等^[24]探索了调强放射治疗-APBI（APBIMRT）的治疗效果, 研究显示, 55例Ⅰ 期乳腺癌接受34~38.5 Gy/10 F× 5 d的治疗方案, 美容效果优良率为94.5%（患者评价）和98.1%（医生评价）。研究者认为, 与3D-CRT相比, IMRT使乳腺内照射剂量分布得到明显改善。更新资料报告了4年的疗效、美容效果及毒性反应结果^[25]。研究持续入组了136例阴性切缘至少0.2 cm的0/Ⅰ 期乳腺癌患者。中位随访时间53.1个月后, 4年同侧乳腺局部复发率为0.7%, 对侧乳腺失败率为0%, 远处转移率为0.9%, 总生存率为96.8%, 肿瘤特异生存率高达100%。截至末次随访评价, 患者自评乳房疼痛无/轻度者占97.0％。美容效果优良率为88.2%（患者评价）和90.5%（医生评价）。毒性反应包括：2例水肿（1.4％）, 5例毛细血管扩张（3.6％）, 5例1级放射反应（3.6％）以及2例肋骨骨折（1.4％）。作为迄今为止报道APBI的最长随访时间和最大队列的研究, 其4年的研究结果表现出IMRT应用于APBI出色的局部控制、生存、美容效果以及可接受的毒性反应。国内He等^[26]发表了中国人群的研究结果。38例符合入选标准的早期保乳术后乳腺癌患者接受34 Gy/10 F× 5 d的治疗方案。38例患者中, 有6例无法满足处方标准。中位随访时间53个月, 未发现局部复发和远处转移病例, 3个月内最常见的急性毒性反应是红斑、乳房浮肿、色素沉着和放疗部位疼痛, 其中1级毒性反应发生率分别为43.8％、12.5％、31.3％和28.1％。3个月后发生的最常见的晚期毒性反应是乳房浮肿、色素沉着、照射野疼痛和皮下纤维化, 1级毒性反应发生率分别为6.2％、28.1％、21.9％和37.5％。美容效果优良的患者共31例（96.8％）, 只有1例患者的美容效果差。研究者认为中国女性乳腺癌保乳手术后接受APBIMRT的毒性反应是可接受的, 疗效和美容效果也是好的。值得注意的是, Jagsi等^[27]的前瞻性研究显示, 入组34例（2例因为基线美容效果差而被排除在外）早期乳腺癌患者接受了38.5 Gy/10 F× 5 d的放疗方案, 7例发生了不可接受的美容意外, 从而导致试验被迫关闭。分析显示, 美容效果可接受的患者, 全乳腺V50（接受19.25 Gy的乳腺组织）显著低于美容效果不可接受的患者, 分别为34.6% vs. 46.1%, P=0.02; V100获得同样结果, 15.5% vs. 23.0%, P=0.02。研究者认为, 使用IMRT应该具备更为严格的剂量要求, 而且至少要具备良好的呼吸运动控制。该研究2014年更新了带有主动呼吸门控APBIMRT的研究结果^[28]。虽然试验被迫提前关闭, 但后续中位随访期5年内, 5名患者观察到的美容效果进一步下降, 5年时的末次美容效果评估结果为优秀43.3％、良好30％、中20％、差6.7％。根据National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events （CTCAE version 3.0）标准, 2级皮肤纤维化发生率3.3％, 3级为0%。但2级以上纤维化与美容效果并无关系。5年局部控制率为97％。研究组认为APBIMRT虽然具有良好的肿瘤局部控制, 但美容效果却继续下降, 其中/差美容效果占26.7％。这些结果说明仍需进一步评估APBIMRT对乳腺美容效果的作用。目前无APBIMRT的随机对照试验, 因此应用APBIMRT应该更慎重。

基于上述的证据, 外照射实现部分乳腺加速放疗是可行的, 但临床上针对实际患者, 需加强和患者沟通方能应用。

分析文献数据认为, APBI作为早期乳腺癌保乳术后全乳腺放疗的替代治疗, 能够显著缩短放疗时间且不增加局部复发的风险, 而且兼具方便患者治疗等优势。但基于目前可检索的关于3D-CRT实现APBI随机对照试验, 尚不能证明EB-APBI可以提高美容效果, 也无法提高远期生存期。基于Ⅰ /Ⅱ 期研究结果, 在呼吸门控基础上, 使用IMRT实现APBI具有一定的可行性。认为目前尚不能对所有保乳术后患者使用APBI。因此, 我们将上述研究成果告知患者及其家属, 与患者共同分享研究数据及结果, 最终选择给该患者施行调强放射治疗APBI。放疗方案采用3.85 Gy/次, 每日1次, 共10次/2周的放疗方案。

患者于2015-11-16利用2周时间完成整个放疗疗程, 放疗后3个月内, 未见放射性皮炎、乳腺畸形等表现。目前患者按规律随访, 随访时间4个月（从末次放疗结束开始）, 无肿瘤局部复发及远处转移表现, 取得了良好的治疗效果。