健康人体内的肠道菌群以厌氧菌为主, 正常时肠道内各种菌群处于平衡状态。肠道微生态菌群失调是指当健康人体中种类繁多的肠道微生物在机体内外环境发生变化时, 某些肠菌被抑制, 某些肠菌大量繁殖, 从而引发菌群种类、数量的改变, 乃至菌群移位, 导致机体的正常生理组合被破坏, 进一步促进疾病发生发展。宿主饮食、年龄、药物代谢、免疫功能障碍及疾病状态均会影响肠道微生态菌群平衡。

近年来, 随着高通量测序技术、分子生物学技术和精准医学的快速发展, 肠道微生态失调与人类健康疾病的关系, 尤其是在结直肠癌中的作用受到密切关注。大量研究表明, 结直肠癌患者的肠道菌群出现严重失调^[9]。与健康者相比, 结直肠癌患者粪便中厌氧菌和兼性厌氧菌比例下降^[10], 梭菌属（Fusobacterium）、拟杆菌属（Bacteroides）等菌属在结直肠癌患者中增加, 而益生菌种在结直肠癌患者中下降^{[9, 11]}。具体表现在具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum）、牛链球菌（Streptococcus bovis）、败血梭状芽胞杆菌（Clostridium septicum）、脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、大肠杆菌（Escherichia coli）表达增加[9]; 与之相反的是, 产丁酸相关的普氏粪杆菌（Faecalibacteriumprausnitzii）和罗斯氏菌（Roseburia）等菌群比例出现了不同程度的下降^[12]。另外, 相比于结肠憩室者, 双歧杆菌在结直肠癌患者黏膜组织中分布下降^[13]。

当前诊断结直肠癌的方法非常多, 有X射线钡剂灌肠、结肠镜、直肠指诊、粪便隐血试验、癌胚抗原检测等, 但均有各自的局限性。X射线钡剂灌肠、结肠镜检测价格昂贵, 不适合大规模人群结直肠癌的筛选; 直肠指诊诊断范围限于直肠; 粪便隐血试验和癌胚抗原检测灵敏度和特异性不高。因此开发新型的适用大规模人群结直肠癌筛选的方法非常必要。Goedert等^[14]运用16S测序, 综合分析某人群中肠道微生态的种类和数量, 成功区分结直肠腺瘤、癌和非结直肠腺瘤、癌人群, 可能与结直肠腺瘤、癌患者粪便中变形菌门高丰度有关。Ai等^[15]发现以肠道微生态为基础的预测模型比标准的粪便潜血试验更能精确地诊断结直肠癌, 结合贝叶斯网络分类模型（Bayes Net classification model）和以粪便微生物未分类的操作分类单元（operational taxonomic unit, OTU）在中国人群中能得到更高的结直肠癌诊断准确率, 曲线下面积（area under the curve, AUC）达到0.994。这提示我们粪便肠道菌群的变化可以作为一个非侵入性的灵敏筛查指标, 用于检测高危人群的健康状态和早期诊断结直肠癌, 从而达到早期治疗结直肠癌降低死亡率、延长患者生存期的效果^[16]。

正常情况下, 肠道微生态对于肠道免疫系统的发育和维持至关重要, 当肠道细菌与宿主的稳态关系发生改变时, 可以触发慢性结肠炎, 最终导致结肠炎相关的结肠癌发生。Brennan和Sun等^{[17, 18]}在最新的综述里详细阐述了肠道微生物诱导肠道黏膜炎症信号异常和塑造特定的炎症微环境, 最终促进结直肠癌的发生发展及侵袭转移等作用。动物实验模型例如IL-10敲除小鼠在无菌条件下不会形成肿瘤; 恢复有菌环境后会诱发肠道炎症反应, 导致肿瘤发生。利用IL-10敲除小鼠和结肠炎相关性结肠癌动物模型, Uronis等^[19]发现肠道菌群通过TLR/MyD88信号通路调控慢性结肠炎发展为结肠癌。Li等^[20]报道在APC ^Min/+ mice中, 肠道细菌激活的信号通路c-Jun/JNK和STAT3可促进炎症相关的结肠癌细胞异常增殖和生长。所以, 机体肠道微生态平衡发生改变, 可能会诱导肠道炎症相关蛋白、信号通路及机体免疫功能变化, 增加结直肠癌的发病风险。

结直肠癌的发生, 与肠道微生态菌群失调后代谢产物的改变息息相关。（1）肠道细菌可以产生多种激活致癌物的酶, 例如β -葡萄糖醛酸酶、β -葡萄糖苷酶、硝基还原酶、偶氮还原酶, 均可诱导结直肠癌的发生。肠道细菌中β -葡萄糖醛酸酶能够水解、活化肠内多种葡萄糖醛酸苷产生毒性作用, 导致包括多环芳香烃等肠内致癌物的增加^[21]。研究表明, β -葡萄糖醛酸酶在结直肠癌患者中活性增加^[22]。（2）与胆汁酸和次级胆汁酸代谢相关肠道微生物群在胆汁酸的代谢中起重要作用。肠道细菌通过7α -脱羟基酶作用将机体排入肠腔内的胆汁酸转化为次级胆汁酸^[23]。次级胆汁酸中的脱氧胆酸被认为是遗传毒性的, 具有促进结肠肿瘤发生的作用^[24]。临床研究已经证明脱氧胆酸与结直肠癌正相关, 高浓度的粪便脱氧胆酸增加了结直肠癌的风险^[25]。（3）活性氧中间体是含氧的化学反应性分子, 通常包括超氧化物、过氧化氢、单线态氧和羟基自由基。研究证明, 肠道菌群通过诱导活性氧中间体的产生, 导致DNA的氧化损伤和基因突变, 长期氧化下导致染色体不稳定, 最终导致结直肠癌的发生发展^[26]。

微生态制剂的使用可以补充机体益生菌或刺激机体益生菌的活性, 维持肠道菌群稳态, 起到占位保护作用, 抑制病原菌对肠黏膜的粘附和入侵。这不仅可以降低某些肠道微生物酶活性, 达到对结直肠癌的预防作用, 且其代谢产物如磷酸多糖、短链脂肪酸（丁酸盐等）也具有抗肿瘤作用, 保护肠上皮细胞, 降低DNA氧化损伤, 同时诱导结肠癌细胞凋亡和周期阻滞, 抑制肿瘤的发生和发展。在细胞水平方面, Konishi等^[28]发现益生菌中的干酪乳杆菌ATCC334具有比顺铂、5 -氟尿嘧啶更强的抑制结肠癌效应, 这种抗肿瘤机制是干酪乳杆菌ATCC334的代谢产物高铁色素通过抑制JNK信号通路发挥作用的; Kim等^[29]的研究表明青春双歧杆菌SPM0212通过下调β -葡萄糖醛酸酶、β -葡萄糖苷酶和尿素酶等致癌酶活性, 抑制结肠癌细胞增殖。在小鼠体内实验方面, Chen等^[30]通过实验证明丁酸梭菌和枯草杆菌可抑制二甲肼诱导的结直肠癌发生, 表明此两种益生菌具有预防和抗肿瘤效应; Walia等^[31]证实益生菌植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌的摄入可降低环氧合酶-2和总唾液酸水平抑制结直肠癌的发生发展。基于其特性, 微生态制剂在结肠癌患者的临床辅助治疗中起到了重要作用^[32]。一项随机、双盲临床研究表明, 约氏乳杆菌可粘附在大肠黏膜, 减少病原体入侵结直肠癌患者肠道, 并调节患者的局部免疫功能, 减少并发症发生^[33]; Yong和Liu等分别通过一项随机、双盲临床试验证实围手术期给予益生菌可显著恢复肠道的功能^[34], 降低结直肠癌患者的术后败血症发生率^[35]。

微生态制剂在结直肠癌预防和辅助治疗中的效应机制主要表现在^{[5, 27]}：（1）维持肠道微生态平衡, 占位保护, 抑制病原菌对肠黏膜的粘附和入侵; （2）防止无毒前致癌物转换为毒性和高活性的致癌物质; （3）降低肠道微生物酶的活性; （4）增强机体的细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫; （5）代谢产物具有抗肿瘤、抗突变活性, 如短链脂肪酸; （6）减少肠道炎症。