患者ZL, 男性, 35岁。因“ 便血1年, 鲜红色, 初始量少, 近2月加重” 入院。查体：距肛门2 cm可触及环状肿物, 质硬, 活动度差, 指套有染血。双侧腹股沟未触及肿大淋巴结。CEA 0.92 ng/mL。2012-12-13我院CT提示：直肠壁不均匀增厚, 肿瘤已穿透肌层, 侵至无腹膜被覆的直肠周围组织（图1A）, 直肠系膜可见4枚以上淋巴结（图1B）。2012-12-14我院肠镜提示：直肠肛管肿物, 环状浸润, 表面溃烂。活检病理：（直肠）中分化腺癌。K-ras基因突变检测分析提示：12号密码子点突变。诊断：直肠肛管中分化腺癌cT3N2M0 Ⅲ 期。

图1

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	图1 初诊时盆腔CT 图像

孙恒文（放疗科主治医师）：汇报病例特点（略）。提出讨论要点：（1）治疗策略选择, 新辅助同期放化疗+手术+辅助化疗?诱导化疗+新辅助同期放化疗+手术?（2）采用何种手段评估直肠癌首诊分期?选择何种方法评价新辅助放化疗的疗效?

吴一龙（肿瘤学教授）：K-ras突变对直肠癌治疗方法的选择有没有参考意义?

李伟雄（放疗科主任医师）：指南推荐直肠癌实行放疗是这几年才开展的。还没有深入到用分子水平来预测放疗的疗效, 还没有相关的治疗指导方案。

吴一龙：K-ras突变对直肠癌化疗的选择和化疗的预后判断有没有参考价值?

马冬（肿瘤内科主任医师）：K-ras突变的患者预后差一些, 西妥昔单抗没有疗效, 这是对结肠癌治疗上的指导, 而且在不同部位K-ras的表达可能不一样。在直肠癌还没有相关信息。

旁述：临床上靶向新药西妥昔单抗和帕尼单抗仅适用于无突变的K-ras基因野生型患者, 对K-ras突变患者无效。美国国立综合癌症网络（NCCN）将K-ras检测列为结肠癌临床治疗指南。

吴一龙：我提这个问题的目的不是说你们现在就可以改了。一种新的治疗模式、治疗策略正在建立的时候, 我们一定要去看它有什么不足的地方或者是有什么好的地方, 或者是有没有需要我们关注的地方。你可以按自己的想法去做一些研究工作, 不能总是等别人的研究数据。K-ras突变既然在结肠癌的治疗上那么重要, 这是值得我们思考的。

潘燚（放疗科副主任医师）：我认为院长提这个问题是具有前瞻性的。同样, 今天我们探讨这个治疗新策略也是。如果等别人的研究出来的话, 我们就变成了follow了。有新的亮点才是创新。

旁述：2015版NCCN指南推荐针对局部晚期直肠癌治疗指南如下：（1）新辅助同期放化疗+手术+辅助化疗, （2）诱导化疗+新辅助同期放化疗+手术。指南主要依据两个临床研究结果, 第一个是Ⅱ 期随机对照研究, 结论是：与辅助化疗组比较, 诱导化疗组放化疗毒性反应没有增加, 治疗依从性好^[1]。第二个研究是一个单臂的观察研究, 结论是：经FOLFOX方案诱导化疗, 36%完全缓解, 27%病理完全缓解。28例患者, 接受8周期诱导化疗, 29%病理完全缓解, 无严重毒副反应^[2]。

孙恒文：患者于2012-12-21开始新辅助同期放化疗, 2013-01-30结束放疗。调强放疗, 全盆腔剂量DT 45 Gy/25 F, 肿瘤局部DT 50 Gy/25 F。同期放化疗结束后, 便血症状缓解。查体：距肛门2 cm可触及环状肿物。2013-03-27复查盆腔CT提示：直肠壁不均匀增厚。与2012-12-13 CT比较, 肿块有所缩小, 盆腔淋巴结消失（图2）。2013-03-25 CEA 1.03 ng/mL, 恢复正常。CT影像学评价：T3分期无变化, N2降期至N0。

图2

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	图2 新辅助放化疗后的CT 图像

新辅助放化疗后, 建议手术治疗, 由于无法保肛, 患者拒绝手术, 转至肿瘤内科就诊。2013-05-24腹部CT：直肠壁不均匀增厚（图3）。对比2013-03-27 CT无明显变化。2013-05-24肠镜下未见肿物, 肠镜病理报告为病理完全缓解。2013-05-23 CEA 1.05 ng/mL, 正常。疗效评价：T分期仍然没有改变, N分期维持N0。

图3

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	图3 新辅助放化疗后复查CT 图像

潘燚：患者的诊治至此, 给我们提出了一些问题, 应该采用何种手段进行直肠癌首诊分期?选择何种方法评价新辅助放化疗的疗效?之所以提出这个问题, 是因为我们观察到, 采用CT评价疗效时, 治疗前后患者的T分期没有变化, 肠镜检查给出了一个病理完全缓解的结果。两种辅助检查手段, 得到的结果不一致, 到底哪种方法是准确的?我们一开始就用CT来分期是否合适?我们请放射科的刘主任来跟我们讲一下他们的看法。

刘春玲（放射科主任医师）：NCCN指南推荐初诊直肠癌分期有以下方法：直肠腔内超声检查（endoscopic ultrasonography, EUS）、MRI、CT、PET/CT。近期有文献报道, MRI结合EUS对于初诊直肠癌分期最为准确。但是, 新辅助放化疗导致直肠癌和周围结构发生纤维化、坏死等反应, 使得目前的影像学评价方法对肿瘤再分期的准确率下降。目前, 对于新辅助放化疗后疗效评价, 推荐使用MRI, 具体为：高分辨成像序列的T2WI、动态增强MRI和DWI^[3]。因此, 可应用多参数MRI对直肠癌新辅助化疗进行疗效评价, 需进一步探讨哪种MRI方法可以更好地评估疗效。

潘燚：非常感谢刘主任给我们分享这些文献。其实我们临床医生感兴趣的是刘主任介绍的这些方法我们医院有没有开展, 如果没有开展, 现有的方法中（CT、MRI或者PET/CT）哪一种对初次分期的准确率是最好的。第二个问题是这些新的辅助方法, 哪种更符合手术病理的结果。

刘春玲：这些文献上的新的方法, 在肝脏、胰腺都已开展, 在直肠癌还没有开展。目前主要的方法是CT和MRI。CT的分辨率没有MRI高。对于肠道, 不管是直肠还是结肠, 或者小肠的肿瘤, 最好的是把肠道充盈起来。就像我们今天讨论的这个病例, 新辅助化疗之后, 在没有充盈的时候, 肠壁处于收缩状态, 我们看到的是黏膜增厚并且有强化, 没有办法判断它是否是病理完全缓解。但当肠道充盈以后, 我们看到的完全没有增厚强化的, 我们就可以判断它是病理完全缓解了。新辅助化疗之后, 发生了纤维化或者是形成了一些肉芽组织, 只能通过肉眼来判断, 没有办法判断是否病理完全缓解的。

吴一龙：CT和MRI相比哪个更好?

刘春玲：其实MRI也是需要充盈肠道。如果我们能把肠管充盈起来, MRI的判断肯定是比CT的效果要好。对于肠道的所有检查, MRI肯定都比CT好。但是因为存在需要等待时间的问题, 我院MRI检查开展得尚欠缺, 目前我们已经在尽力改善这种情况, 保证1周内完成肠道的MRI检查。

李勇（胃肠外科主任医师）：其实这个直肠癌, 无论你是否做新辅助化疗, 包括初步分期, 做完之后的分期, 最好是MRI加上EUS。但是, 现实条件是我们没有办法去这么做, 该患者只做了CT, 很可惜。正如刘主任所讲, 充盈下DWI可能是最好的, 充盈下的DWI可以把T3再进一步细分为T3A、T3B、T3C。

吴一龙：理论上来讲, 如果不切下来送病理证实, 永远不知道这个是病理完全缓解。

李勇：是的, 你只能说是完全缓解。但像这种患者, 如果你考虑是病理完全缓解, 患者会放弃手术, 你也可以继续观察。现在“ watch and wait” 临床试验一直在进行中^[4]。“ watch and wait” 临床试验是探讨病理完全缓解的患者到底要不要做手术?其实还是有争议的。美国学者认为这种情况等着也不怕, 等患者复发了还可以再做手术^[5]。

吴一龙：我认为仅肠镜黏膜活检未发现癌细胞, 是不能判定病理完全缓解的。

潘燚：所以, 新辅助放化疗以后的疗效评价是非常重要的。前面我们提到了充盈状态下的MRI会有更好的评价效果。我们其实也可以回顾我们医院的做同步放化疗和新辅助放化疗数据以后给大家看一下。病理上的评价, 可以在肠镜的基础上做细针穿刺, 细针穿刺也有可以探讨的空间, 比如是一个点还是多点穿刺, 制定好规范, 去具体操作。

吴一龙：我认为NCCN指南有些过于激进, 只做到Ⅱ 期临床研究的结果就被作为证据写入指南。这个研究结果只是说明毒性反应小, 患者依从性好。随访时间短, 只能说明短期疗效。前面提到把最后的辅助化疗提至新辅助放化疗之前, 这个是出于什么考虑?

孙恒文：新辅助放化疗以后, 接近临床完全缓解或者病理完全缓解的患者可以免除手术。是否可以在此基础上做得更激进些, 能够让更多的人获得临床完全缓解, 然后免掉手术。

下面我们总结一下直肠癌首诊方法的疗效评价的数据。EUS、CT、MRI、PET/CT四种方法, 对于T分期, EUS和MRI的敏感性是相同的, 但EUS的特异性比MRI更高一点; 对于N分期, MRI的优势相对于EUS是比较明显的, 见表1。因此, 建议直肠癌首诊采用MRI结合EUS^{[6, 7, 8]}。

表1

表1

表1 直肠癌首诊检查方法准确性分析

表1 直肠癌首诊检查方法准确性分析

关于直肠癌新辅助放化疗后疗效评价, 这里也回顾了四种方法的准确性, 见表2。其中MRI的灵敏性是很高的, 但特异性是比较差^{[9, 10]}。影像科的刘主任刚才也谈了很多DWI和动态增强能够弥补特异性的问题。PET灵敏性和特异性都要稍微好一点, 但价格高昂。综上所述, 再分期的评价目前面临挑战, 虽有很多的这方面的研究, 也值得我们大家以后去探讨。

表2

表2

表2 直肠癌新辅助放化疗后疗效评价方法准确性分析

表2 直肠癌新辅助放化疗后疗效评价方法准确性分析

新辅助放化疗后取得肠镜病理完全缓解, 大家对下一步治疗策略有何建议?是手术+辅助化疗还是“ watch and wait” ?

吴德庆（胃肠外科主治医师）：我们今天讨论的主要是两个问题, 第一个问题是患者的再分期, 中心问题是临床完全缓解是否等于病理完全缓解, 这也是我们是否采取“ watch and wait” 的最重要的依据。毫无疑问, 这位患者全程只做了CT, 检查方法上我们是存在一定缺陷的。目前, 判断临床完全缓解不成文的经验是：（1）肿瘤明显消退, （2）MRI提示肿瘤消失, （3）肠镜下并没有看到肿瘤和溃疡, 只看到了红斑或者是疤痕, （4）肠镜的活检可能阴性的。4条全部满足才能考虑临床完全缓解, 确认临床完全缓解的患者只有20%~50%的患者才是真正的病理完全缓解, 病理阴性预测率为36%。50％术后病理完全缓解的患者术前是不符合临床完全缓解的。临床完全缓解与病理完全缓解的关系就像是两个相交的圆, 如果是想确认临床完全缓解的患者是否为病理完全缓解, 最好的选择就是多点的全层黏膜活检, 仅靠黏膜表面的活检是不够的。回顾此例患者的病程, N分期降期为N0是准确的, 因为2年内都没有出现转移灶。对于初诊患者, T分期主要依靠MRI和EUS, 对于环状切缘MRI要优于EUS。因此无论是初诊还是再分期, 建议行MRI检查加EUS。关于N分期, CT、MRI、超声没有太大差异, 在此也建议行MRI检查。

后续的治疗, 有两个选择, （1）直接手术（按照我们原计划制定的治疗方案）, （2）“ watch and wait” ^{[11, 12]}。此患者虽然取得了肠镜病理阴性, N分期降期为N0, 但仍无法保肛, 因此患者拒绝手术, 肿瘤内科进行了辅助化疗, 属于“ watch and wait” 策略。

吴一龙：有很多人告诉我距肛门2~3 cm就可以保肛了, 是不是这样子?

吴德庆：那种保肛是违反原则的。标准至少是5 cm。因为齿状线离肛门是2.5 cm, 肿瘤手术切缘是要求是2 cm, 两者相加约5 cm。如果齿状线损伤, 肛门是没有功能的。

目前还有一种局部切除的方法。对于T1或T2N0的情况, 可以采取单纯的直肠系统的切除, 5年总生存期和无病生存期与传统的手术疗效比没有差异。因此, 针对此例患者, 可以采用局部切除。对于年轻患者, 放化疗后仍无法保留肛门的, “ watch and wait” 策略是个不错的选择。对于老年患者, 临床完全缓解是否选择“ watch and wait” 仍待商榷。 针对此患者, 如果仍拒绝手术, 建议马上做肿瘤的全层的活检。如真的是病理完全缓解, 可以“ watch and wait” 观察。因为这位患者比较年轻, 对生活质量的要求非常高。但若活检阳性, 再建议他做挽救性手术。当然, 还是取决于患者的意愿。因为这个“ watch and wait” 的不可忽略的条件就是患者的意愿和对这个疾病进展的知情。建议他每1个月做1次直肠指检, 每3个月做1次超声。密切地观察可能更有利于最后挽救性手术的选择。

吴一龙：今天的讨论有很多关于直肠癌治疗的新知识, 在直肠癌治疗方面我们可以做什么, 这需要思考。其实有一个重要的思路就是, 关注患者需要得到什么。如果能围绕患者急需得到的效果进行探讨, 研究结果的影响力将会更大。比如年轻的低位直肠癌患者, 可能更关注能否保肛和不损伤性功能。我建议选择年轻的、不愿意接受手术的、低位直肠癌患者, 制定一个研究方案, 前瞻性地收集病例, 进行真实世界的研究。并且研究之初就在网站上公布方案, 接受世界监督。用真实的研究数据来回答今天的重要问题, 既保存功能又保证疗效。