2015年10月, Baik等^[1]在《J Thorac Oncol》上报道过一个有趣的案例, 一位45岁女性患者在1995年诊断为肺腺癌, Ⅲ A期（T3N0M0） , 行左下肺叶切除术。4年后疾病复发行化疗。2003年疾病再次进展后服用吉非替尼, 疗效为部分缓解。2009年, 疾病再次进展行化疗; 2009年底, 使用厄洛替尼治疗, 疗效评价为疾病稳定。2012年出现缓慢进展。进展后再次活检并用基于PCR方法检测EGFR基因突变（L858R、L861Q、19del、G719X、T790M、S768I、20-ins）均为野生型, 继续服用厄洛替尼。直到2014年, 疾病进展后再活检并行NGS测序, 发现EGFR激酶区复制（kinase domain duplication, KDD）, 并存在T790M和CTNNB1 S37C突变, 同时分析了当年的手术标本, 也发现EGFR-KDD, 无EGFR T790M和CTNNB1 S37C突变。既往只在胶质母细胞瘤中报道过EGFR-KDD这种突变形式, 这是首次在肺癌中发现和报道。

2015年11月, Gallant等^[2]也在《Cancer Discov》上报道了一位33岁男性晚期肺腺癌患者, 肿块穿刺标本进行NGS检测, 结果显示EGFR外显子18~25区域连续重复而不伴有其他EGFR突变, 随后患者在一线化疗联合抗血管生成治疗后接受二线阿法替尼靶向治疗, 疗效评价部分缓解, 在治疗7个月之后疾病进展, 对进展后组织标本再次NGS测序结果表明, KDD比服药前拷贝数增加。同时进行了体外实验, 结果表明EGFR-KDD是一种致瘤因子, 因为抑制EGFR-KDD, 可以抑制EGFR磷酸化和EGFR酪氨酸激酶活性及下游信号通路的传导, 并且三代TKI（厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291）均可抑制携带EGFR-KDD突变细胞株, 从而抑制EGFR磷酸化及下游信号通路传导, 但3种EGFR-TKI疗效不同, 以阿法替尼疗效最优、最敏感。

非小细胞肺癌患者以EGFR基因突变最常见, 50%~60%亚洲患者突变阳性, 且突变发生在外显子18~21, 其中80%~90%为19外显子缺失突变和21外显子L858R突变, 因而约有10%为少见突变。EGFR-KDD突变在肺癌中发生率小于0.5%, 约为0.2%, 作为一种新的EGFR驱动基因。EGFR-KDD之前是在胶质母细胞瘤中报道并且被证明可以导致EGFR基因本体被激活, 但这种活性与EGFR敏感基因突变类型中的配体和二聚体结合无关, Gallant等^[2]也进行了基础研究, 表明EGFR-KDD可形成自身分子内的二聚化, 但作为致瘤因子是否可以促进肿瘤细胞生长, 仍需要进一步实验数据来证实。

Costa等^[3]总结了EGFR-TKI在常见突变和少见EGFR突变类型中的疗效, 其中在少见突变中, 因多数临床研究排除了这一部分突变, 或单独作为少见突变分析, 其数据相对较少。但从各回顾性的病例报道和合并分析中可看到不同少见突变对TKI疗效并不相同且其有效率低于敏感突变的疗效。其中EGFR 18外显子突变对TKI治疗敏感, 最常见是18外显子G719X, 其次是18外显子E709X突变, TKI治疗的有效率为55%~65%。而原发性T790M突变或20外显子插入的患者对于TKI是原发性耐药, 但除外A763_Y764insFQEA, 其疗效与EGFR敏感突变型相仿。Castellanos等^[4]也总结了TKI治疗少见突变的临床试验的生存分析结果, 回顾LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的研究数据表明第二代TKI阿法替尼对于少见点突变或者18~21外显子重复的患者其治疗的客观缓解率有71.1%, 中位进展生存期达10.7个月, 总生存期有19.4个月, 而对于T790M突变或者20外显子插入的患者疗效较差, 客观缓解率均低于20%（14.3%和8.7%）, 无进展生存期分别是2.9个月和2.7个月, 总生存期是14.9个月和9.2个月。而第一代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）对少见突变患者的客观缓解率也仅20.4%, 中位无进展生存期和总生存期是2.6个月和12.7个月。对于EGFR-KDD患者, 虽发生率较低, 报道例数较少, 但仍表明不论一代TKI还是二代TKI, 对于此类患者均有疗效, 其客观缓解率为55%~65%。当然治疗最终也会产生获得性耐药, Gallant等^[2]的案例中阿法替尼的无进展生存期为7个月, 疾病进展后再次活检NGS测序显示EGFR-KDD拷贝数与服药前明显增加, 这可能就造成了TKI的耐药。因此一个EGFR-KDD的发生对于TKI敏感, 多个KDD的扩增可能就对TKI产生耐药, 这也进一步说明EGFR-KDD是一种驱动基因造成肿瘤的增殖生长。

另有研究表明, 约3%~10%的 EGFR野生型的患者对EGFR-TKI治疗有应答, 也就说明此类患者中仍然存在部分EGFR罕见突变, 这部分患者是基于PCR技术无法检测出来的EGFR改变, 会使得这类患者失去EGFR-TKI治疗的机会而无法获益。而NGS技术不仅可以检测已知基因改变, 还可以进行全基因组分析并发现未知基因变异。因此, 在精准治疗的时代, 分子检测技术的不断更新以及在临床实践中的优化, 越来越多的突变类型被发现, 通过基础和临床研究进一步的探索, 可以使更多的患者得到合适的个体化治疗。