引用本文
李军民. 髓系肿瘤/白血病诊疗新近研究进展和思考.循证医学, 2016,17(2): 67-70
LI Jun-min. Lately Research Progress and Thinking in Treating Myeloid Neoplasms and Leukemia. Journal of Evidence-based Medicine, 2016,17(2): 67-70  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.02.002
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髓系肿瘤/白血病诊疗新近研究进展和思考
李军民
上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所血液科, 上海200025

作者简介：李军民（1964-）,男,辽宁人,医学博士,主任医师,博士研究生导师,主要研究方向为血液系统恶性肿瘤和血液免疫疾病的治疗。

摘要

关键词: 急性髓系白血病; 诊疗; 进展
中图分类号:R733.71 收稿日期:2017-04-14
Lately Research Progress and Thinking in Treating Myeloid Neoplasms and Leukemia
LI Jun-min
Author’s address： Department of Hemotology, Ruijin Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medical, Shanghai Institute of Hemotology, Shanghai 200025, China
Abstract
Key words: acute myelogenous leukemia; diagnosis and treat; advance
1 急性髓系白血病精准诊断发展趋势

随着深度测序技术在急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia, AML）中的应用, 与AML相关的基因突变已经获得了越来越多的认识。但是, 这些基因异常在AML的病理生理过程中的意义以及其对临床治疗的参考价值仍需深入研究。

新英格兰医学杂志2016年发表了题为“ Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia” 的文章[1], 通过对1 540例AML患者细胞遗传学及分子生物学的研究, 发现了5 423个驱动基因突变（driver mutation）; 并且整合遗传学信息及疗效预后, 在全球首次提出, 将患者区分为11类伴有特定遗传学异常的亚组。

此项研究设计完善, 纳入的所有患者均来自于德国及奥地利的多中心临床研究项目（AMLHD98A、AML-HD98B和AMLSG-07-04）。患者接受的是ICE（去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷、依托泊苷）方案随机联合ATRA（全反式维甲酸）的诱导治疗。由于治疗方案相对统一, 患者疗效的主要影响因素就可以主要归功于疾病本身的基因组变化。

该项研究采用了Bayesien统计学模型, 分析了基因突变之间的共存和互斥; 确定了11类存在不同发病基础及临床预后的AML亚型。2008年WHO对于AML的分类中, 主要以染色体异常如t（15; 17）、t（8; 21）、inv（16）/t（16; 16）等为基础。而此文中的分类, 除了包含上述染色体异常外, 也包含了CEBPA及NPM1基因突变的分组。还首次提出了以突变基因功能组（染色质及RNA拼接相关基因）为单位的全新分组, 以及将基因突变（TP53）与染色体异常（-5/5q、-7/7q、复杂核型等）相结合的分组方式。上述分类思路都是对AML诊断及预后分层的全新尝试。

最重要的是, 这11类亚组的分类方法, 在提供更清晰的临床预后分组的同时, 还为研究AML发病的独特病理过程提供了研究思路。研究中发现, 同一个基因的不同突变方式可能造成预后不同。例如IDH2R140和IDH2R172, 其具体机制如何?其他基因中是否也存在类似现象?均值得研究。研究中还发现, 基因突变的共表达可能造成预后差异。例如DNMT3A及NPM1共突变的患者, 若伴有FLT3ITD突变, 则预后极差, 而伴有NRASG12/13共突变的患者却预后良好。而从功能上看, FLT3ITD和NRASG12/13基因突变均能造成致癌信号活化, 但是其临床疗效却存在如此大的差异, 其中的机制值得进一步探究。

此项研究在设计、分析、结论中遵循了临床试验— 样本分析— 大数据统计— 基础研究的转化医学思维, 体现了临床与实验室紧密无间的合作及“ 双赢” 的结果, 对于以后的白血病及肿瘤学研究设计都值得借鉴; 其结论在AML临床实践中具有里程碑意义。

2 急性髓系白血病的靶向治疗发展
2.1 地西他滨与TP53突变

地西他滨单药方案在骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）和老年（年龄≥ 60岁）AML患者的临床治疗中比较常见, 但药物应答率不佳。新英格兰医学杂志2016年发表了相关研究文章[2], 该研究以≤ 60岁AML患者、复发AML患者及输血依赖的MDS患者（ECOG评分≥ 2分, 无终末器官损害）作为研究对象, 进行前瞻性、无对照临床试验, 旨在探究是否存在能够影响地西他滨单药方案临床治疗效果的相关分子标志物。

该研究中, 研究者共计招募116名患者, 对其中84名患者以地西他滨20 mg/m2、d1~d10给药, 28天为1疗程周期, 其余32名患者作为独立群组, 在研究者监督之外接受类似方案治疗。结果发现所有存在TP53突变的患者对地西他滨治疗均有效。该研究结果提示, TP53突变的患者对地西他滨单药治疗具有显著的药物应答率（骨髓缓解率TP53野生型组vs. TP53突变组为41% vs. 100%）。

既往研究发现, 具有TP53突变的AML患者往往预后不良, 予标准剂量方案化疗, 初次缓解率仅为20%~30%, 中位生存期仅为4~6个月, 行异基因造血干细胞移植后生存期约10个月。该研究中, TP53突变患者的中位生存期为12.7个月。研究者在随后的研究中发现, 地西他滨治疗TP53突变患者存在两个问题。第一是起效慢：多数患者需完成2周期治疗达到最大疗效, 部分患者需要更长的疗程。第二是复发快：缓解状态持续时间短, 大多不足1年, 通过样本分析, 研究者认为这种情况可能是由于地西他滨不能根除特异性的原始细胞所致。

该研究通过对TP53突变患者予地西他滨单药治疗效果的分析, 阐述了TP53与地西他滨敏感性的关联可能, 并提出治疗过程中出现的问题, 对后续TP53相关研究及临床治疗中地西他滨的应用提供了重要的参考, 为探索AML和MDS更优的治疗方案奠定了基础。

2.2 索拉非尼在非老年AML的应用

索拉非尼是一种多激酶抑制剂, 阻断多种可能参与AML的发生发展的途径。早前一项由Study Alliance Leukemia （SAL） 工作组进行的随机试验评估了索拉非尼与安慰剂组相比联合标准化疗治疗60岁以上新诊断的AML患者, 结果表明标准化疗联合索拉非尼在这组患者并无有效的抗白血病作用且早期死亡率显著增加。

一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ 期临床试验“ 索拉非尼对照安慰剂联合标准治疗在60岁及以下新诊断的急性髓系白血病（SORAML）” 在德国的25个中心进行, 评估索拉非尼在新诊断的≤ 60岁AML患者中的有效性和耐受性, 研究结果发表于2015年的Lancet Oncology杂志[3]。

该研究针对18~60岁、以前未经治疗的新诊断AML。患者被随机（1:1）分配接受2个周期的柔红霉素（60 mg/m2 d3~d5）+阿糖胞苷（100 mg/m2 d1~d7）诱导治疗, 随后是3个周期的大剂量阿糖胞苷巩固治疗（3 g/m2 d1、d3、d5, 每天2次）; 两次诱导治疗期间d10~d19联合索拉非尼（400 mg每天2次）或安慰剂治疗, 每次巩固治疗的第8天起给予索拉非尼或安慰剂, 直到下一个巩固治疗周期的前3天。维持治疗至最后一个巩固治疗周期结束后的12个月结束, 索拉非尼400 mg每天2次或安慰剂连续给药。所有有同胞供者的中危患者和所有有全相合供者的高危患者在第一次缓解时安排异基因造血干细胞移植。

2009年3月27日至2011年11月28日期间共有267例患者被纳入主要终点指标的分析（索拉非尼组134例和安慰剂组133例）。研究的中位随访期为36个月, 主要终点指标中位无事件生存期为13.5个月（9~18个月）; 3年无事件生存率, 安慰剂组为22%（13%~32%）, 索拉非尼组为40%（29%~51%）（风险比0.64, P=0.013）。多变量Cox模型预后分析显示, 索拉非尼治疗对无事件生存率有显著影响（风险比0.64, P=0.043 4）。

该研究进一步亚组分析了46例FLT3-ITD突变患者的状况。索拉非尼组无事件生存期与安慰剂组相比, 没有显示明显的差异（中位无事件生存期5个月vs.6个月）, 但有更好的无复发生存期（18个月vs. 6个月）和总生存期（未达到vs. 19个月）, 然而, 这些差异并没有统计学意义。如果FLT3-ITD突变的患者被排除在研究之外, 索拉非尼组的无事件生存率和无复发生存率仍然显著增高。

3级或更严重的不良事件, 在索拉非尼组比安慰剂组较常见有发热[相对危险度（risk ratio, RR）1.54], 腹泻（RR 7.89）, 出血（RR 3.75）, 心脏事件（RR 3.46）, 手足皮肤反应（仅在索拉非尼组）和皮疹（RR 4.06）。在61例导致退出研究的不良事件中, 索拉非尼组有42例, 安慰剂组为19例。该研究中除了联合强烈化疗导致的发热和感染以外, 并未明显增高不良事件的发生率。

该研究表明索拉非尼通过减少对挽救治疗和异基因造血干细胞移植的需求, 以及减少相关潜在致命的并发症, 从而起到显著的有临床价值的抗白血病作用。这些数据提供了AML治疗中多激酶抑制剂疗效的随机证据, 但也显示出索拉非尼联合标准化疗的毒性反应。长期随访后的总体生存期及验证性试验对于索拉非尼在AML治疗中价值的最终评估是非常重要的。

2.3 阿扎胞苷联合Entinostat治疗t-MN

治疗相关髓系肿瘤（therapy-related myeloid neoplasm, t-MN）是指化疗或放疗后出现的MDS或AML, 由于既往接受了药物化疗, t-MN通常伴有不同的细胞遗传学异常如染色体异位（累及MLL、RUNX1、CBFβ 或RARα ）、5或7号染色体缺失和复杂染色体异常等核型。t-MN总体预后不良。

美国东部肿瘤协作组（ECOG）和北美白血病研究组开展的前瞻性临床研究（NCT00313586）[4], 目标是评价阿扎胞苷（Azacitidine, AZA）以及与组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat治疗t-MN的疗效和安全性。入组47例, 其中治疗相关MDS 29例, 治疗相关AML 18例。随机分为AZA组, 给予AZA[50 mg/（m2· d）]连续10天（n=24）, 联合治疗组（n=23）再加Entinostat [4 mg/（m2· d）] d3和d10口服。AZA单药组中位治疗6疗程, 联合组中位治疗3疗程（P=0.008）。疗效评价提示AZA单药治疗的血液学反应率46%, 高于联合治疗组的17%。中位生存期两组分别为13个月和6个月。联合治疗组主要问题是毒性反应较大, 接受治疗疗程数显著减少。上述结果对临床研究有如下提示：（1）低甲基化药物小剂量长疗程与经典计量同样有效, 并可能减少毒性反应, 本研究中AZA单药治疗50 mg 10天疗程与经典的75 mg 7天疗程比较同样安全、有效, 可作为t-MN的推荐治疗方案。（2）低甲基化药物和组蛋白去乙酰化酶具有抗肿瘤效应, 其抗白血病的确切机制仍有待进一步明确, 两类靶向药物的联合是目前研究的热点, 但目前仍缺乏临床循证医学依据提示其有效性。本研究结果证实联合治疗带来较大毒性反应, 是开展此类临床试验必须关注的问题。

3 异基因造血干细胞移植预处理的发展

异基因造血干细胞移植是针对中高危组AML的有效治疗手段, 自上世纪80年代末开始, 白消安（Busulfan, Bu）联合环磷酰胺（Cyclophosphamide, Cy）成为最经典的不含全身放疗（total body irradiation, TBI）的移植预处理方案, 尤其在40岁以下成年患者中, Bu-Cy的抗白血病能力显然优于TBI联合Cy的处理方式。但对于年龄更大的患者, 清髓方案却因移植毒性的增多而使其获益受损。于是, 人们开始探索既能减轻毒性又保持良好移植物抗白血病效应（graft-versus-leukaemia, GVL）的新方法, 尽管尝试了各种减低剂量预处理（reduced-intensity-conditioning, RIC）方案, 移植毒性相应降低, 移植患者的中位年龄渐增, 但GVL并不乐观, 复发几率较经典方案明显增高。怎样累加清髓方案的抗白血病效应与RIC方案的低毒优势, 成为移植方案的研究重点。随着氟达拉滨（Fludarabine, Flu）加入移植预处理方案后, 作为免疫抑制剂有效替代了Cy, 许多回顾性研究证明含Flu的清髓剂量方案在有效减低毒性的同时仍保持良好的GVL, 尽管如此, 仅有的几项随机对照Flu-Bu与Bu-Cy的前瞻性研究结论并不一致, 孰优孰劣尚不能肯定。

2015年, 意大利骨髓移植工作组（GITMO）在Lancet Oncology上报道了一项前瞻性多中心临床研究[5], 再次将上述两种方案进行随机对照, 并且挑选年龄较大（40~65岁）的移植群体实施研究。252例移植患者（中位年龄51岁）随机接受Flu-Bu或Bu-Cy预处理方案, 结果移植后1年时考察两组的非复发死亡率, Flu-Bu方案显示良好的低毒优势（7.9% vs. 17.2%, P=0.026）, 并在移植后5年较传统方案仍保持良好获益; 然而两组在移植后1年和5年的复发率相似（1年：25.2% vs. 22.1%, P=0.47; 5年：37.6% vs. 38.1%, P=0.70）, 5年无白血病生存率并无明显差异（51.8% vs. 42.9%, P=0.29）。

该项研究进一步肯定了Flu-Bu预处理方案在AML患者接受同胞或非亲缘供体造血干细胞移植中的地位, 充分展示Flu-Bu具有良好的低毒特性, 尽管在减少复发及无病生存上并无显著突破。鉴于研究结果只有半数患者移植后获得长期生存, 减少复发的策略有待进一步研究, 比如探索Bu最佳个体化剂量、根据AML预后分层调整移植方案、联合FLT3抑制剂等靶向或去甲基化药物巩固或维持等等。总之, 仍将在控制预处理毒性的基础上, 为提高GVL而积极探索更多优化的适合AML的移植方案。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] PAPAEMMANUIL E, GERSTUNG M, BULLINGER L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia[J]. N Engl J Med, 2016, 374(23): 2209-2221. [本文引用:1]
[2] WELCH J S, PETTI A A, MILLER C A, et al. TP53 and Decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes[J]. N Engl J Med, 2016, 375(21): 2023-2036. [本文引用:1]
[3] RÖLLIG C, SERVE H, HÜTTMANN A, et al. Addition of Sorafenib versus placebo to stand ard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): A multicentre, phase 2, rand omised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(16): 1691-1699. [本文引用:1]
[4] PREBET T, SUN Z, KETTERLING R P, et al. Azacitidine with or without Entinostat for the treatment of therapy-related myeloid neoplasm: Further results of the E1905 North American Leukemia Intergroup Study[J]. Br J Haematol, 2016, 172(3): 384-391. [本文引用:1]
[5] RAMBALDI A, GRASSI A, MASCIULLI A, et al. Busulfan plus Cyclophosphamide versus Busulfan plus Fludarabine as a preparative regimen for allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia: An open-label, multicentre, rand omised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(15): 1525-1536. [本文引用:1]