Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and Decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes[J]. N Engl J Med, 2016, 375（21）：2023-2036.

1b。

• 近年来, 地西他滨普遍用来单药治疗骨髓增生异常综合征（ myelodysplastic syndrome, MDS）和老年急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者, 但疗效欠佳, 传统5天方案的完全缓解率及CRi（骨髓缓解而血细胞未恢复）率仅20%~35%, 而10天方案可将疗效提高至40%~64%。

• TP53突变是MDS及老年AML患者预后不良的重要标志。TP53突变患者接受传统方案治疗的疗效明显低于TP53野生型患者。

• 已有一些研究寻找预测地西他滨疗效的分子标志物, 包括DNMT3A、IDH1/2、TET2等, 但结果不一。

• 探讨TP53突变状态与地西他滨治疗老年或复发AML和MDS患者疗效的关系。

• 探讨临床疗效与TP53突变克隆的清除、地西他滨的稳态血药浓度以及C1D10的甲基化改变的关系。

• 研究方法：单中心（华盛顿大学）、前瞻性、无对照、预测预后指标的临床试验。

• 研究时间：2013年3月至2015年11月。

• 研究对象：老年（≥ 60岁）AML患者及输血依赖的MDS患者, ECOG评分≤ 2, 器官功能良好。

• 干预措施：主研究纳入患者接受地西他滨20 mg/（m2∙ d）, d1~d10治疗（10天方案）, 每疗程28天。扩展研究（回顾性分析）中, 华盛顿大学的8名患者接受地西他滨20 mg/（m2∙ d）, d1~d5, 芝加哥大学的24名患者接受10天方案。所有患者的标本进行增强外显子组或基因组测序, 检测8种常见突变基因（TP53、DNMT3A、IDH1、IDH2、ASXL1、SRSF2、U2AF1和SF3B1）。

• 评价指标：治疗反应率, TP53突变状态。

共116名患者入组, 其中主研究入组84名患者, 扩展研究加入2005年4月至2010年3月在芝加哥大学就诊的24名患者, 以及2009年1月至2014年6月在华盛顿大学就诊的8名患者进行回顾性分析。99名患者的标本成功进行了常见突变基因测序, 其中TP53突变患者21名。见表1。

表1

表1

表1 患者的主要基线特征和地西他滨治疗的反应率 基线特征和疗效 所有患者（n=116） TP53突变（n=21） TP53野生型（n=78） TP53未检测（n=17） P值* 男性[n（%）] 68（59） 9（43） 47（60） 12（71） 0.21 年龄（岁） 0.90 中位数 74 71 72 76 范围 29~88 47~86 29~88 50~85 疾病[n（%）] 老年AML 54（47） 9（43） 34（44） 11（65） 1.00 复发AML 36（31） 3（14） 31（40） 2（12） 0.04 MDS 26（22） 9（43） 13（17） 4（24） 0.02 细胞遗传学[n（%）] 良好 5（4） 0 4（5） 1（6） 0.58 中等 66（57） 1（5） 54（69） 11（65） < 0.001 不良 43（37） 20（95） 19（24） 4（24） < 0.001 未分组 2（2） 0 1（1） 1（6） 治疗反应[n（%）] 骨髓原始细胞< 5% 53（46） 21（100） 32（41） 0 < 0.001 完全缓解 外周血细胞恢复 15（13） 4（19） 11（14） 0 0.73 未完全恢复 24（21） 9（43） 15（19） 0 0.04 形态学完全缓解 血象改善 6（5） 5（24） 1（1） 0 0.002 无血象改善 8（7） 3（14） 5（6） 0 0.36 骨髓原始细胞≥ 5% 63（54） 0 46（59） 5（29） < 0.001 部分缓解 9（8） 0 9（12） 0 0.05 疾病稳定 23（20） 0 18（23） 5（29） 0.006 疾病进展 19（16） 0 19（24） 0 0.003 未评价疗效 12（10） 0 0 12（71） * P值为TP53突变组与TP53野生型组比较的结果

表1 患者的主要基线特征和地西他滨治疗的反应率

地西他滨相关的不良反应主要为中性粒细胞减少和血小板减少。前2个疗程中, 共发生了128例次3~5级不良事件, 其中93例次为粒细胞缺乏性发热或其他感染事件, 9例次为出血或输注反应, 8例次因感染（6名）、急性肾功能衰竭（1名）或心跳骤停（1名）死亡。

经地西他滨治疗后, 共有53名（46%）患者获得骨髓原始细胞清除（< 5%）。细胞遗传学预后中等和预后不良的患者对地西他滨的反应更佳（67% vs. 34%, P< 0.001）, TP53突变患者的反应率高于TP53野生型患者（100% vs. 41%, P< 0.001）。主要结果见表1。

所有8个检测基因中, 仅有TP53和SF3B1的突变负荷在地西他滨治疗过程中发生持续快速的下降（可降至5%以下, 但无法完全清除）。骨髓原始细胞的清除常先于基因突变负荷的下降。所有21名地西他滨治疗有效的患者均发生TP53突变, 且在治疗过程中突变负荷持续、迅速地下降。

未发现治疗反应率与地西他滨的稳态血药浓度以及C1D10的甲基化改变的关系。

本研究中, 事后分析了TP53突变状态和细胞遗传学危险度与总生存的相关关系。几乎所有的TP53突变发生于遗传学预后不良组（仅有1例为预后中等）。总生存并不与遗传学不良相关（中位生存期预后不良组11.6个月, 预后良好和中等组10个月, P=0.29）, 也与TP53突变状态不相关（中位生存期突变组12.7个月, 野生型组15.4个月, P=0.79）。在MDS患者中, TP53突变组有生存期缩短的趋势（P=0.08）; 而在AML患者中生存期与TP53突变状态无关。地西他滨治疗后进行造血干细胞移植巩固可明显延长总生存期（P< 0.001）, 且不受TP53突变状态的影响。

细胞遗传学预后不良和/或TP53突变的AML及MDS患者, 接受10天方案地西他滨治疗的临床反应率高。治疗后基因突变负荷可迅速下降, 但不能被完全清除。虽然临床反应不能持久, 但地西他滨的应用使得细胞遗传学预后中等或不良的AML患者获得与预后良好的患者同等的疗效。

地西他滨治疗MDS的推荐方案为20 mg/（m2∙ d）, d1~d5, 老年AML的方案有20 mg/（m2∙ d）, d1~d10或20 mg/（m2∙ d）, d1~d5。地西他滨为去甲基化药物, 但此前研究证实接受地西他滨治疗的患者治疗前的甲基化程度与疗效并无关系, 尽管治疗有效的患者甲基化程度较治疗前显著下降。如何依据基因突变等生物标志物（biomarker）来指导患者用药是一直在探寻的方向。此前在MDS患者较小系列的回顾性研究发现, 表观遗传调控基因TET2和DNMT3a基因突变的MDS患者地西他滨治疗的有效率较高。

TP53基因突变是MDS和AML预后差的独立预后因素已形成共识, TP53常见于复杂染色体核型或单体型核型患者。伴TP53基因突变患者的治疗是迄今的一个临床难题, 这些患者即使接受造血干细胞移植治疗其总体疗效也很差。

本研究有几个非常有意思的发现：①伴TP53突变的AML和MDS患者采用地西他滨治疗的完全缓解率高, 但缓解期较短; ②基因突变动态监测表明, 地西他滨可清除TP53基因突变; ③接受造血干细胞移植治疗患者, 伴TP53突变患者与TP53野生型患者的生存期差异无统计学意义。这给了我们以下两点启示：其一, TP53突变的AML和MDS克隆对地西他滨敏感, 今后地西他滨单药或以地西他滨为基础的联合方案可以作为伴TP53突变AML和MDS的首选; 其二, 伴TP53突变的AML和MDS地西他滨治疗获完全缓解后应尽量创造条件进行造血干细胞移植, 这样可改善患者的总体生存。TP53突变的AML和MDS克隆对地西他滨敏感的分子机制, 以及这些患者在造血干细胞移植后采用低剂量或常规剂量地西他滨维持治疗是否可以进一步提高这些患者的总体疗效, 值得进一步探究。

当然, 本研究也存在一些不足：①研究病例数偏少, 接受造血干细胞移植的患者数更少, 有可能因病例数较少带来可能的偏倚; ②32例（27.5%）为非临床研究患者, 以什么标准来选择这些患者入组本研究没有做详细交代, 有可能因这些病例的选择带来结果偏倚; ③入组病例包括AML、难治性AML和MDS, 是否有可能因各亚型入组病例不一给结果带来偏倚?④本研究包括26例（22%）MDS患者, 既往研究表明采用5天方案治疗尚有较严重的骨髓抑制, 而本研究采用的是10天方案, 此外, MDS患者采用地西他滨5天方案治疗一般要至少4个疗程才能达到最佳疗效, 而本研究仅59例（50.9%）接受了至少2个疗程治疗, 这些, 是否也可能给结果带来偏倚?