引用本文
评价者：杜欣, 文献合成者：吴萍. 急性髓系白血病的基因组分类及预后分析.循证医学, 2016,17(2): 81-84
Reviewer： DU Xin, Literature Co-worker： WU Ping. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. Journal of Evidence-based Medicine, 2016,17(2): 81-84  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.02.006
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急性髓系白血病的基因组分类及预后分析
评价者：杜欣, 文献合成者：吴萍
广东省人民医院肿瘤中心血液内科、广东省医学科学院, 广州510080

作者简介：杜欣,主任医师,中山医科大学病理生理学博士,中山大学医学院和南方医科大学临床医学兼职教授,血液学硕士研究生导师,广东省人民医院肿瘤中心血液科主任。1986年本科毕业于兰州大学医学院获学士学位,1989年获血液学硕士学位,任广东省人民医院内科住院医师。1997年任广东省人民医院血液科主任。2005-2007年,多次在美国MD Anderson Cancer Center淋巴瘤和骨髓瘤科以及白血病科进修学习。现任广东省中西医结合学会血液病专业第二届委员会主任委员,广东省医学会血液学会第六届委员会副主任委员,广东省器官移植学会第一届委员会常委,广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届委员会常委,广州抗癌协会第三届血液肿瘤专业委员会副主任委员。《国际输血及血液学杂志》、《循证医学》和《实用医学杂志》编委。 杜欣主任长期工作在血液病临床第一线,在各类血液肿瘤的诊治方面积累了较丰富的经验,专治各类白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤、骨髓瘤等血液肿瘤,并为患者制定个体化治疗方案。

摘要

关键词: 急性髓系白血病; 基因组; 分类; 预后
中图分类号:R733.71 文献标识码:A 收稿日期:2017-03-27
Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia
Reviewer： DU Xin, Literature Co-worker： WU Ping
Authors’address： Department of Hematology, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract
Key words: acute myeloid leukemia; genomic; classification; prognosis
1 文献来源

Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia[J]. N Engl J Med, 2016, 374（23）：2209-2221.

2 证据水平

1a。

3 背 景

目前大量研究详尽阐述了急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中基因突变的种类及生物学特性, 但这些基因突变与疾病的临床疗效及预后的关系并不明确。

4 目 的

定义基因突变在AML中的分型, 明确各基因突变与AML预后的关系。

5 研究设计

• 研究条件：德国-奥地利AML研究小组（German-Austrian AML Study Group）的三项临床研究（AMLHD98A、AMLSG-07-04和AML-HD98B）。

• 研究方法：前瞻性、多中心临床试验。

• 研究对象：AML-HD98A— — 18~65岁的AML患者; AMLSG-07-04— — 18~61岁的AML患者; AML-HD98B— — 58~84岁的AML患者。

• 干预措施：

AML-HD98A— — 所有患者接受ICE方案化疗, 根据患者危险度分层, 中高危患者予以异基因干细胞移植（有合适供者时）, 低危患者予密集化疗。

AMLSG-07-04— — 随机分组为接受ICE方案或ICE联合ATRA方案。

AML-HD98B— — 随机分组为接受ICE方案或ICE联合ATRA方案, 根据疗效决定下一步的诊疗方案。

• 评价指标：生存期。

6 主要结果

基因突变分布：该研究共纳入了来自3个前瞻性临床研究的1 540例AML患者, 发现共有76个基因或基因组区段, 识别出5 234种驱动基因突变, 其中86%的患者至少存在2种驱动基因突变, 73%突变属于点突变, 主要分布于中危的AML患者中。通过贝叶斯统计模型, 我们分成11个亚组, 每组具有不同的诊断特点及临床预后。最大的亚组为伴有NMP1基因突变的AML患者, 发生率为27%, 其中73%的患者同时携带有甲基化相关基因突变, 包括DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2等。第二大亚组发生率为18%, 指的是伴有基因编码染色质、剪接调控子基因突变的AML患者, 可根据基因间不同组合分成不同子集。第三大亚组为伴有TP53基因突变的AML患者, 发生率为13%, 其中此类68%的患者伴有复杂核型。各组的具体情况见表1。

表1 AML的基因组分类

各基因组的临床特征：伴有NMP1基因突变及CEBPA基因突变的AML患者预后较好。

而对于伴有染色质和/或剪接调控子基因突变异常的AML患者, 主要为老年患者, 初诊时白细胞及原始细胞水平相对其他组均较低, 且对化疗药物反应不敏感, 复发率高, 预后较差。伴有TP53基因突变的AML患者则预后最差, 此类患者年龄分布均较大, 尤其伴有复杂核型的患者生存期更短。此外, 虽然伴有IDH2基因突变的AML亚组患者较少, 但此类患者的长期生存期与伴有NPM1基因突变的患者类似。另我们研究发现不伴有任何基因突变的AML患者, 表现出更少的白细胞计数及原始细胞数, 预后更好。

基因突变共存现象对临床预后的影响：我们研究发现患者基因突变的数目是独立的预后因素, 患者基因突变数目越多, 患者预后越差。我们根据患者细胞遗传性、临床特征及初诊时参数与预后的关系, 建立了一个更为全面的模型, 该模型较传统欧洲白血病网更高更精准地评估了患者的生存预后（74% vs. 64%）。另BRAF基因突变是一个独立的预后因素, 伴有该突变的患者预后差, 这意味着BRAF抑制剂对于此类患者是一项有效的治疗选择。此外, 并非所有基因突变均与预后相关。

复杂基因组对预后的影响：我们研究发现同时伴有NPM1、DNMT3A、FLT3基因突变的发生率为6%, FLT3突变在与NPM1、DNMT3A基因突变同时并存时预示着患者预后差, 但其伴有其中一种突变或单独存在时, 并无显著的预后价值。而相反, 当NRAS基因同时伴有NPM1、DNMT3A基因突变时, 其提示着患者预后较未突变者好, 但同样, 伴有其中一种突变或单独存在时, 亦无显著的预后价值。此外, 当FLT3基因突变同时伴有MLL时, DNMT3A伴有IDH2突变时预后差。

7 结 论

存在于AML中的驱动突变揭示了反映AML进展过程中离散通路的不同分子亚型, 从而可有助于疾病的分类和预后分层。

8 评 论

AML是一种异质性很强的恶性肿瘤性疾病, 其遗传学异常、治疗反应和预后均有极大差异。既往我们根据AML患者的细胞遗传学特点, 分为低危、中危、高危三组, 但该分类系统粗糙, 同组中的预后差异很大, 不能准确地反应临床特点及患者预后[1]。

近年来, 随着分子生物学的发展, 特别是基因组学技术及二代测序技术的研究取得重大进展, 我们对于基因分子学的异质性的认识不断提高, 我们对于AML患者的诊断、预后分层以及治疗方案选择也随之进步。前期研究已证实了NPM1、FLT3-ITD、CEBPA对AML的诊断及预后的影响[2, 3, 4], 且NCCN指南中亦明确指出FLT3-ITD、NPM1、CEBPA及c-KIT基因突变对AML危险度分层及预后的影响, 同时2016年WHO分类也新增加了CEBPA的分型, 但仍缺乏很多其他越来越被我们熟识和知晓的突变, 如发生率很高的编码基因染色质/剪接调控子基因突变以及TP53等。而目前大量研究已经证实了基因突变与疾病的诊断预后的关系[5, 6, 7], 且我们已知了诸如RUNX1、ASXL1和TP53基因突变均是患者预后差的因素, 但目前在已存在的分型系统中仍都未进行归类。

此外, 多个基因突变共存对预后的影响, 既往的疾病预后分型中亦不明朗。有研究对184例同时处于细胞遗传学分类为中危组的AML患者进行随访研究[8], 根据基因突变的数目, 分为三个及以上突变组（GMGAs-positive）与三个以下突变组（GMGAs-negative）两组, 分析两者的生存率、复发率, 结果显示前者具有更短的5年生存率（18.1% vs. 45.9%, P=0.006）, 更高的5年复发率（83.2% vs. 52.6%, P=0.052）, 且在具有FLT3-ITD 阴性的患者群体中, 前者也表现出强烈的不良预后。

而本项研究结合参与临床试验的1 540例AML患者的遗传分子生物学与预后分析, 统计了100多个已知与白血病的相关或体细胞突变基因, 指出AML并非一种疾病, 而是分为了十几种主要群体, 每个群体均有特征性的遗传改变和临床特点, 且这些特征能影响不同患者间的生存差异, 该研究阐述了不同的遗传改变与临床结局之间的复杂影响关系, 同时这种遗传的复杂性解释了AML患者的不同进化途径, 从而导致了生存预后不同的异质性, 这是AML的治疗和预后分层走向精准医疗过程中的一个里程碑式研究。而我们通过充分深入了解AML患者的遗传构成, 可对我们的后续治疗方法的疗效判断及方案选择大大获益, 甚至, 我们可设计新的临床试验或开展新的突变抑制剂研究, 为每种AML亚型提供最好的治疗方案, 从而更好地应用于临床。

总之, 我们已然踏入了精准医疗时代, 精准医疗呼唤着与此相适应的精准诊断及精准预后分型系统, 作为一个里程碑式的研究, 我们应根据其对患者进行分子基因学诊断及分型, 从而精确评估患者的预后及风险分层、开展个体化治疗, 使患者从精准医疗中最大获益。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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