Amadori S, Suciu S, Selleslag D, et al. Gemtuzumab Ozogamicin versus best supportive care in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia unsuitable for intensive chemotherapy： Results of the randomized phase Ⅲ EORTC-GIMEMA AML-19 trial[J]. J Clin Oncol, 2016, 34（9）：972-979.

1b。

• 老年初诊急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的治疗方案选择存在争议。

• 传统支持疗法的疗效欠佳, 亟需更安全有效的新疗法。

在老年初诊且不适宜强化疗的AML患者中比较单药吉妥珠单抗奥唑米星与最佳支持疗法的疗效。

• 研究条件：欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）联合意大利成人恶性血液病组（GIMEMA）的临床试验协作项目（AML-19）。

• 研究方法：多中心、开放、随机、Ⅲ 期临床试验。

• 研究时间：2004年11月至2013年5月。

• 研究对象：年龄61岁以上、PS评分大于2分, 或不愿意接受标准化疗的初诊AML患者。

• 干预措施：237例患者随机分组, 118例入组吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab Ozogamicin, GO）组, 119例入组最佳支持疗法（best supportive care, BSC）组。GO组诱导治疗剂量为6 mg/m², d1, 3 mg/m², d8, 其后若患者达到获益标准（包括完全缓解、部分缓解及疾病稳定）, 则接受8个月剂量为2 mg/m²的GO。BSC组的所有患者给予成分血输注、抗生素及其他对症支持治疗。BSC组仅允许使用可维持白细胞数在20× 109/L以下的羟基脲剂量。

• 评价指标：完全缓解率、无病生存率、总生存率、无进展生存期和毒副反应。

本研究纳入患者的基本特征见表1。

GO组的1年总生存率高于BSC组, 见表2。获得较好的总生存率与多因素相关, 尤其与CD33高表达、细胞遗传学低/中危分层以及女性相关。在GO组中, 完全缓解+伴未完全恢复外周血细胞计数的完全缓解（CRi）为27%（30/111例）。

两组患者的严重不良事件发生率大致相同, 而GO组未出现额外的严重不良死亡事件。两组患者（≥ 3级）感染事件发生比例较高, 分别为GO治疗组的35.1%及BSC组的34.2%。GO治疗并未增加粒细胞缺乏伴发热、出血及器官损害的发生率。

表1

表1

表1 AML-19入组患者的流行病学及临床特征 指标 GO组（118例） BSC组（119例） 性别 男57例, 女61例 男73例, 女46例 年龄（岁） 77（62~88） 77（66~88） PS 评分 0~1 76（64.4%） 77（64.7%） 2 34（28.8%） 33（27.7%） > 2 8（6.8%） 9（7.6%） WBC （× 109/L） < 30 85（72%） 89（74.8%） ≥ 30 33（28%） 30（25.2） CD33比例（%） < 20 10（8.5%） 14（11.8%） 20~80 58（49.1%） 58（48.7%） > 80 48（40.7%） 47（39.5%） 不清楚 2（1.7%） 0

表1 AML-19入组患者的流行病学及临床特征

表2

表2

表2 两组患者的疗效比较 指标 GO组 BSC组 P值 死亡例数 113例 （95.8%） 115例 （96.6%） 中位总生存期 （月） 4.9 （95%CI 4.2~6.8） 3.6 （95%CI 2.6~4.2） 0.005 1年总生存率 （%） 24.3 9.7

表2 两组患者的疗效比较

小剂量吉妥珠单抗奥唑米星对比支持疗法, 显著改善老年AML患者的总生存率。

小剂量吉妥珠单抗奥唑米星相关毒性及不良反应是可控的。

2015年Leukemia发表的一项研究显示, 1989-2012年急性髓性白血病（AML）的发病人数逐年增多, 增多的主要部分来自60岁以上老年人, 70岁以上老年人增加最明显。统计资料显示, 成人AML的中位发病年龄为67岁, > 70岁的年发病率达20.89/10万, 远高于< 40岁的1.23/10万, 因此老年AML成为临床研究所面对的重要人群。同时由于老年自身和疾病相关因素, 包括体能状态、伴发疾病、具有更多不良预后的生物学特征等, 使老年AML的治愈率不到10%, 治疗面临着巨大挑战。尽管老年白血病治疗上未获得突破性进展, 随着总体治疗环境的改善, 越来越多的患者接受了治疗。美国SEER 2000-2009的注册数据显示, 8 336例66岁以上老年AML患者的治疗率从35%增高至50%。目前正在推行的一项重要工作是采用老年白血病相关量表对老年患者进行评估。量表包括日常生活能力（ADL）、营养风险筛查（MNA-SF）、精神状态检查（MMSE）、合并症指数（CI）等指标, 从中筛选出适合（fit）与不适合（unfit）化疗的患者, 及适合哪种强度的化疗。根据已普遍采用的危险度分层标准和老年评估量表, 为每位患者制订更适合的方案是当前治疗领域的研究热点。

本研究是一项在欧洲开展的多中心、随机、开放、Ⅲ 期临床试验, 针对 61~75岁初诊AML、PS评分大于2分、不宜或不愿接受常规化疗的老年患者, 比较单药奥唑米星与最佳支持治疗（BSC）的疗效。吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab Ozogamicin, GO）是由人源化的抗CD33单抗（吉妥珠单抗）与DNA嵌入剂Calicheamicin（刺孢霉素）结合的药物, 2000年在美国获批上市用于老年AML复发后不宜强化疗患者的治疗, 该药获批是基于Ⅱ 期试验获得的约30%的缓解率。但在后续的初诊老年AML治疗中疗效令人失望。本文作者2005年报告的AML-15B临床试验结果显示, GO（9 mg/m² d1和d15）方案用于老年AML一线治疗, 缓解率仅17%, 75岁以上老年患者由于更长的骨髓抑制期和严重的肝毒性导致32%的诱导期死亡率^[1]。之后于2004年开展的AML-19临床试验中减少了GO的剂量, 调整了给药方案, 以期提高耐受性的同时获得疗效^[2]。AML-19研究是Ⅱ /Ⅲ 期序贯试验设计, 2010年报告的Ⅱ 期试验中, 总剂量9 mg/m²在大于一周的时间里被分为2~3次给药, 获得了较好的疗效和耐受性。本研究是AML-19的Ⅲ 期试验, 除诱导给药（GO 6 mg/m² d1、3 mg/m² d8）外, 获益患者（包括未达缓解但疾病稳定）继续给予小剂量GO（2 mg/m², 每月1次, 共8个月）。结果显示, GO组的1年总生存率和中位生存期均高于最佳支持组, 完全缓解和未完全恢复外周血细胞计数的完全缓解达27%; 严重不良事件发生率两组大致相同。从文中列表看到, GO组全部完成研究方案的共9例（8.1%）, 中断治疗的原因中疾病进展占56%, 不良事件占19%; BSC组中疾病进展占69%, 不良事件占20.9%。根据以上数据, 笔者认为：（1）参加AML-19试验的患者的中位年龄77岁, PS评分≥ 2分占35%, 还包括了30.8%的继发AML和27.4%的细胞遗传学高危患者, 单药小剂量GO方案能获得32.4%的有效率（完全缓解+未完全恢复外周血细胞计数的完全缓解+部分缓解）, 值得肯定, 与先前方案（9 mg/m² × 2）相比, 达到了提高耐受性的同时获得疗效的预期目标; （2）对不能耐受常规化疗的老年AML, 小剂量GO方案可能减缓疾病进展, 使生存获益; （3） 8个月维持治疗的疗效风险比, 刺孢霉素的累积剂量与毒性的关系等值得进一步探索。

AML-19临床试验历时9年, 35个中心参与, 237例初诊患者随机入组, 失访率仅2.6%, 几乎所有病例都达到观察终点, 增加了结论的可靠性。此外, 在疗效评估中引入了疾病稳定这一很少用于急性白血病的标准, 笔者认为在老年白血病, 特别是不耐受标准化疗的患者中, 引入该标准是合理的。

GO上市后由于毒性较大等因素在美国退市, 但欧洲和日本一直在进行临床研究, 如本文由EORTC-GIMEMA协作组通过AML-15、AML-19等系列临床试验进行剂量、方案探索, 以及最近两年开展的GO联合去甲基化药物治疗新诊断的老年AML^[3], 初步显示两药可产生协同作用。笔者认为, 一个药的推荐剂量是根据临床试验而来, 上市后收集各方数据并进行新的探索是有积极意义的。