纵观一百年来西药药理学的发展, 有一个趋势甚为明显：数字化研究向临床药学的渗透不断增加。药理学已从描述性的定性研究向精确化的定量研究迈进。20世纪初, 英国生物学家Galton和Pearson创立了生物统计学, 使用了相关与回归分析, 提出了药物疗效的显著性检验方法, 首开通过定量分析达到定性目的的先河。1913年Michaelis和Menten提出了和生物学有关的动力学方程; 1919年瑞士的Widmark利用数学公式对药物的动态规律进行了科学分析; 1924年Widmark和Tandbery提出了开放式单室模型动力学; 1926年Crark提出了原始的“ 受体占领学说” , 这是对药物作用机制定量研究的开端; 1937年Teorell提出了双室模型动力学的假设, 并用数学公式详细描述了双室模型动力学规律, 应用到药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程, 这代表了药物动力学理论的诞生。随之而来的是生物药剂学和临床药物动力学的崛起。1964年Hansch率先提出关于研究药物的化学结构与活动效果关系（即构— 效关系）的一种定量分析方法, 使药物设计成为引人注目的新学科。20世纪60年代以来药理学的研究随着分子生物学的发展而前进, 运用了数学模型和统计方法, 运用了现代生化的分离和测定手段以及核磁共振、X线衍射、圆二色性、电子计算机等新技术。到20世纪70年代初, 药物动力学被国际上公认为独立学科。

总之, 药理学在一个世纪以来取得的重大成就, 是与运用数学方法密切相关的。药物动力学的原理与方法虽然已经渗透到药学领域的多个学科之中, 并且越来越显示出它的重要性, 但是目前药物动力学的研究, 距离完全把握药物在体内的每个器官的动向, 从而任意能动地设计出在体内任何指定部位、指定时间、发挥指定作用的药物与制剂, 还有相当大的距离。然而笔者认为广大医师、药师在实际操作的情况是, 这个距离没有缩小, 而是正在扩大。这正是本文重点探讨的问题。

由于现实临床用药剂量与数理知识严重脱节, 且行内普遍不能自省, 在此有必要把被束之高阁已久的药物动力学原理加以陈述。

药物动力学（pharmacokinetics）亦称药动学, 是循证医学的重要手段, 系应用动力学原理与数学模型, 定量地描述和概括药物通过各种途径（如静脉或口服给药等）进入体内, 被吸收、分布、代谢和消除（ADME）过程的一门科学, 这门科学揭示人体内药量随时间变化或血药浓度随时间变化的动态规律。药物动力学作为一门用数学分析手段来控制和处理药物在体内动态过程的学科, 具有重大的理论价值。早在40年代后期, Brid就发现药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关, 药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物的药理作用可以用血药浓度来说明。这里笔者用药物动力学最简单的模型来分析。数学模型把人设想为几间屋子, 叫做室, 建立室分析的理论, 用微分方程表达室内药物的动态平衡, 解微分方程得到模型解的函数关系, 这种函数关系可以是周期性给药, 药在血液中的浓度随时间变化的规律。通过实践（抽血化验）, 如果理论和实践相一致, 便可实现模拟方法, 从而确定科学的给药方案。

为了阐释原理, 尽量把问题设想得简单些, 把药物能达到的人体部分设想成一间屋子, 用表观分布容积（apparent volume of distribution）概念表示药物应占有的体液容积, 记作V; 通过静脉推注把药物注入体内, 全部药量叫做初始剂量, 记作D₀, 假设药物迅速均匀地分布室内。血液中药物浓度一定会随着时间的推移逐渐降低, 最初的血药浓度记作C₀。t时刻血药浓度记作C（t）, 体内保留的剂量记作D（t）。血药的初始浓度C₀=D₀ / V。

假设这个过程符合最简单的规律— — 一级反应规律, 即血药浓度的变化速度（血药浓度对于时间的导数dc / dt）与当时的浓度C（t）成正比, k为正比例系数（设k> 0, 负号表示减函数的导数小于0）。这个规律是否真正成立, 由验血数据可判断。由此列出微分方程dC（t） / dt=-kC（t）, 也叫数学模型。通过分离变量和积分, 得微分方程通解, 即血药浓度随时间变化的函数：lnC（t）=-kt + lnC_常, 其中C常是积分常数。令t=0, 则lnC₀=lnC_常, 定出C常=C₀=D₀ / V, 微分方程特解为lnC=-kt+ln（D0 / V）。由此可以算出一级反应的半衰期为t_1/2=0.693/k^[1]。

表观分布容积V与血药浓度有密切关系; 正比例系数k与人的生理、病理及药理有关。计算出这两个参数就明确了微分方程的特解, 从而明确了个性化的血药浓度变化规律, 这是患者用药的依据。记录两次抽血时间及对应的血药浓度, 代入特解获得两个方程, 就可以算出V和k的值。进一步的抽血记录, 可以检验用上述数学模型模拟人体是否符合真实情况; 如果符合, 则能够掌握血药浓度在人体内的具体变化规律, 不再抽血便可以计算出血药浓度的任何瞬时水平。

在实际应用中, 更多使用的参数是体质量W, 体质量与表观分布容积正相关, 一般呈高度线性相关, 其回归方程为：W=a+bV^[2]。由多人的表观分布容积V和对应的体质量W, 用最小二乘法确定a、b, 从而明确表观分布容积与体质量的关系。因此可以明确为：用药剂量和人体表观分布容积决定血药浓度, 更为实用的表现是用药剂量和体质量也可以近似决定血药浓度。

药物动力学理论的关键是测定并把握血药浓度, 把血药浓度控制在一定的水平范围内, 以达到疗效。为达到此目的, 根据血药浓度随时间变化规律, 根据患者的表观分布容积或体质量, 决定给药方式、给药周期和给药剂量, 从而保证疗效。给药剂量常常是以估计区间或经验范围的形式给出。研究者并不需要对每一个用药的患者都去建立数学模型并求模型解, 只需对不同地域、不同人种、不同年龄段的人群做系统的研究, 建立若干典型模型, 对符合某模型的人, 只需了解其体质量, 便可提供用药剂量的经验范围。因此, 药物动力学与临床实际用药的结合点是平均公斤体质量用药的剂量。

现实众多的药物说明书中, 极少有按成人公斤体质量给药的计算公式和经验范围, 这就说明现在的临床实际治疗用药与20世纪以来的药学研究的重大发展— — 药物动力学理论严重脱节, 很多药物说明书中提及的“ 药物动力学” 或“ 药代动力学” 变成了摆设, 徒有虚名。用控制血药浓度来控制疗效是现代医学研究的重大实质性的进步, 但现实临床用药却常常弃之不顾。个别三甲医院有血药浓度监测, 目的也常常是针对毒性较强的极少数药物, 防止用量超过毒理上限。更为普遍的情况是医师不监测血药浓度, 决定用药剂量时连体质量因素都根本不予考虑。很多药物说明书中成人用药剂量往往只有一种标识, 用药剂量根本不考虑成人的体质量存在巨大差异, 都一概而论, 这是医药学实践的历史性倒退。

人类医药的历史自古以来与用药剂量息息相关。用药疗效与剂量相关, 用药产生的不良反应与剂量相关, 用药在人体中产生的耐药性也与剂量相关。这三个相关性不明, 可称为用药剂量的三个盲区问题。

调查显示, 北京儿童医院有血药浓度监测, 有按体质量决定给药剂量的方案。体质量与表观分布容积线性相关, 所以, 关于剂量效果的研究间接应用了药物动力学原理。儿童生长期身体变化明显, 对药物的反应也较敏感, 按体质量给药理所当然; 成人虽然相对儿童的身体机能较为稳定, 但由于体质量与表观分布容积正相关并常具有线性相关关系, 为了保证血药浓度和疗效, 适当地考虑按体质量给药符合药物动力学原理。当前出现抗生素滥用的严重局面, 不能回避的问题是与中国药典法规在剂量方面不考虑体质量因素也有一定关系。

当然也并不应该回避目前儿童用药存在的问题, 比如很多时候儿科医生凭着自己的狭隘经验确定剂量; 缺乏针对儿童的科学实验和临床证据支持, 简单地把儿童当成缩小的成人看待, 忽视了儿童特殊的生理条件, 因此儿童用药剂量也存在科学性和可靠性问题。两种头孢药用于儿童不良反应率的分布规律（黄金区域规律）, 是不是符合成人?是不是可以推广到其它药物?这些问题研究的前提是按平均公斤体质量给药剂量经验范围的确定。目前绝大多数药品的成人用药剂量丧失了这个规定性的前提, 因此无从深入研究和挖掘。没有按平均公斤体质量给药的经验范围, 谈何黄金区域?谈何优化剂量?

中华人民共和国药典至今已陆续发行了10版, 对中药用法用量有越来越多的具体规定是其最明显的进步, 相比之下西药用法用量的规定却越来越粗放。2015年中国药典（第10版）一部收载中药, 包括药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂三部分, 品种共计2 598种。其中植物油脂和提取物占46种, 没有用法用量的规定; 其它2 552种中药全都完善了用法用量的规定^[6]。关于用量（剂量）的规定, 主要分为单一剂量、经验范围剂量和按年龄段分级剂量三种情况。单一剂量如“ 活血止痛散” ：一次1.5 g, 1日2次^[6]1293; 经验范围剂量如“ 马兜铃” ：1次3~9 g^[6]51; 按年龄段分级剂量如小儿用药“ 一捻金” ：1岁以内1次0.3 g, 1~3岁1次0.6 g, 4~6岁1次1 g, 1日1~2次或遵医嘱^[6]425。儿童服用中药按年龄段分级剂量, 实际上是间接地考虑了体质量因素。成人西药用药剂量准确性一般不如中药的最重要原因是在临床实践中, 中药方剂配伍的剂量确定, 非常在意个体化, 表现为一人一方, 中医师的望诊必然顾及到患者的身高体质量, 而西医医师常常不考虑这一点。

中药的剂量问题自古受到医家高度重视, 被认为是决定药效的关键因素。中药的剂量既指每一味中药的成人一日量, 又指在方剂中多味药物之间的比例用量和制剂的实际服用量。关于剂量的单位, 古代有重量（铢、两、钱、分等）、度量（尺、寸、分、厘等）和容量（斗、升、合、勺等）多种计量方法, 用于量取多种性状不同的药物。此外, 还有可与上述计量方法换算的“ 刀圭” 、“ 方寸匕” 、“ 撮” 、“ 枚” 、“ 束” 、“ 片” 、“ 条” 等计量单位。中药用量的大小常从四个方面考虑：第一, 配伍、剂型与用量关系, 同一药物, 单用剂量比复方用量大; 第二, 药物性质与用量关系, 性质平和的药物用量可大些, 药物猛烈或有毒的用量宜小; 第三, 病情、病程、体质和年龄与用量的关系, 重病、急病、新病、病情顽固者、体质强壮者用量宜大, 轻病、慢性病、久病、年老体弱和妇女儿童用量宜小; 第四, 季节、地区与用量的关系, 如服用发汗解表药时, 炎热季节或南方地区剂量宜减, 寒冷季节或北方地区剂量宜稍增^[7]。古人对用药剂量的细致入微和多方面讲究, 是我们应该学习和继承的, 特别是西医师在很多西药成人用药剂量的准确性问题上应该注意。

在主张数量化、个体化精准治疗的今天, 甚至有些疾病的患者从膳食中摄取的热量、蛋白质含量, 都规定按体质量严格计算。比如中体力活动的糖尿病患者每日从膳食中摄入的热量按体质量供给, 规定指标为每公斤30~40千卡, 糖尿病肾病患者要限制蛋白质的总量, 一般主张每日膳食中的蛋白质含量按照体质量给出标准, 每公斤0.6~0.8 g^[8]。令人费解的是成人用药剂量的精确度常常还不如某些患者饮食的精确度, 这种状况不应该继续存在下去。

理论上, 西医之于中医在剂量方面产生实质性进步是因为采用了科学的数字化手段。把动力学原理与数学模型相结合产生的药物动力学, 能够定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、肌肉注射及口服给药等）进入人体, 其被吸收、分布、代谢、消除过程的量时变化或血药浓度随时间变化的动态规律被揭示出来。药物动力学已成为生物药剂学、药理学、毒理学等学科重要的基础, 它在指导新药设计、改进药物剂型、提供高效低毒副作用的药剂等方面发挥重要作用。对于临床治疗用药, 药物动力学同样具有指导意义, 比如根据血药浓度选择最适剂量, 确定给药方式和给药周期; 又如计算负荷剂量, 判断连续用药是否会在体内发生蓄积。但是目前医药界在临床用药的实践方面, 严重地忽视了药物动力学的指导作用。某些三甲医院对个别用药实行血药浓度监测, 主要目的也只是用于防止有毒物质超标, 并没有研究血药浓度与疗效的关系, 没有认真考虑用药剂量与体质量的关系。撇开用药剂量谈疗效、谈毒性是缺乏客观依据的。

世界卫生组织在一份技术性报告中曾强调指出：“ 评价药物疗效与毒性来说, 药物动力学的研究, 不仅在临床前药理研究阶段, 而且在新药研究的所有阶段（包括临床应用阶段）都很重要” ^[9]。世界卫生组织的这项指示应该成为药物理论研究者和临床应用者（医师、药剂师）行动的指南, 各医院医师临床用药不能忽视剂量问题, 更不能背离药物动力学原理。药剂学关于剂量的宝库直到现在还没有完全打开大门, 至少没有引起中国医学家、药学家足够的注意。遗憾的是, 从高级管理部门到有关研制者和疾病治疗的操作者都有意无意地去关闭这扇半开着的剂量宝库大门！