2015 年10 月, Kwak等^[1]在《Cancer Discovery》上报道了MET为驱动基因的食管癌研究, 指出RTK通路的活化可能是MET小分子抑制剂耐药的机制之一。MET和HER2/EGFR共同扩增的食管癌患者难从单一的靶向治疗中获益或者获益时间比较短, 针对此类双扩增的食管癌患者应该采用双靶向联合治疗。

然而, 在过去十年间, 靶向治疗给携带有EGFR、ALK等基因异常的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的治疗带来了颠覆性的变化。近年来, MET基因的活化突变/扩增/过表达被认为是NSCLC下一个重要的潜在治疗靶点^[2], 不少针对MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂逐步进入临床试验阶段, 临床观察证实, MET异常的患者能从MET靶向治疗中获益。但耐药是靶向治疗的永恒话题, 对于肺癌中MET扩增合并其他基因扩增的患者, 我们应该如何治疗, 使他们也能从靶向治疗中获益?

我们回顾性地分析了2015-2016年广东省肺癌研究所的6例MET/PIK3CA双扩增NSCLC患者病例资料, 其中2例为晚期患者, 分别经过了MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂Bozitinib和INC280治疗, 这两个MET抑制剂均在临床试验阶段（NCT02896231、NCT02276027）。1例患者对INC280的无进展生存期（progression-free survival, PFS）只有5个月, 耐药后更改为免疫治疗控制病情。另外1例患者对Bozitinib的PFS只有3个月, 总生存期只有5个月, 这例患者靶向治疗前, 我们前瞻性地收集了该患者锁骨上淋巴结活检的组织来培养人源异种移植瘤（patient derived xenograft, PDX）小鼠模型, 并顺利建模成功。此后, 我们验证了PDX模型的基因状态和患者的基因状态一致。

利用该PDX模型, 我们开展了动物实验, 并分析其疗效的分子机制。在体内实验中, 我们把小鼠分成6组：1个对照组, 3个单药组（Bozitinib、Crizotinib、Taselisib）, 2个联合用药组（Bozitinib+Taselisib、Crizotinib+Taselisib）, 每组6只小鼠, 实验为期21天。Taselisib是针对PIK3CA的抑制剂。结果显示, 联合用药组比单药组疗效更好, 用药后肿瘤缩小更明显。单药组中, Taselisib组抑瘤效果最明显。联合用药中, Crizotinib+Taselisib组效果最佳, 但Crizotinib+Taselisib组的其中2只小鼠出现了毒副作用, 在实验中途死亡, 而Bozitinib+Taselisib组毒副作用不明显。此药效实验证实, 联合用药比单药控制MET/PIK3CA双扩增肿瘤效果更好, 为了进一步探究分子机制, 实验结束后收割的瘤子均进行RNA-seq的检测。结果发现, 相比单药组, MIR1244-3基因和CBL基因在联合用药组中明显异常。或许是这两个基因异常调控, 使得联合用药组效果更佳。但此机制需进一步验证。

此研究初步证实, MET/PIK3CA双扩增型腺癌为NSCLC的一个亚群, 对单一MET抑制剂疗效不佳, 双靶向联合治疗显示协同疗效。协同疗效机制可能与MIR1244-3和CBL基因在联合用药组的异常调控有关。