这几年, 随着分子医学的发展和靶向药物的不断研发, 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗进入到个体化分子靶向为主的精准医学时代。目前临床靶向治疗主要针对EGFR突变和ALK融合基因等靶点。ALK重排阳性的患者约占NSCLC患者的5%~7%, 在肺癌高发的大环境下, ALK阳性患者能从靶向治疗中获益, 这非常可观。

针对ALK重排阳性的患者, ALK抑制剂逐步展开研发。目前为止, 克唑替尼是治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的一线标准治疗方案。PROFILE系列研究里面, PROFILE 1014研究结果显示, 一线使用克唑替尼治疗的患者较化疗组（培美曲塞联合铂类化疗）显著延长中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）（10.9个月vs. 7.0个月）, 客观缓解率也得到明显提高（74% vs. 45%）。PROFILE 1029研究中, 克唑替尼一线治疗的客观缓解率高达88%。但剩余约12%的ALK阳性患者该何去何从?克唑替尼原发耐药机制的研究少有报道。

我们回顾性地分析广东省肺癌研究所2009-2016年ALK阳性患者经克唑替尼治疗的资料。把PFS小于3个月的患者定义为原发耐药患者。发现符合条件的有19人, 通过二代测序分析原发耐药的分子机制。本研究的19例患者在克唑替尼治疗前均经过FISH或RT-PCR或Ventana IHC方法证实ALK阳性, 但其中7例患者的组织在二代测序中检测不到ALK融合, 此部分患者与二代测序检测结果吻合的患者相比有着更差的PFS。通过二代测序, 我们发现非常见融合配体、BCL2L11基因多态性、PTEN/mTOR变异、事先存在的ALK E1303K点突变、快速获得性的ALK L1196M点突变等都是原发耐药机制。据报道, ALK L1196M点突变往往是继发耐药（PFS超过3个月）机制之一, 但本研究中1例原发耐药患者, 在克唑替尼治疗1个月后复查CT, 靶病灶有所缩小, 但治疗2.8个月后再次复查, 发现疾病进展。我们把基线确诊时纤支镜活检的组织和耐药后穿刺的组织均进行二代测序, 耐药后的组织出现了获得性的ALK L1196M点突变。另外, 1例患者在克唑替尼治疗前已确定除了携带EMLK-ALK融合外, 还有ALK E1303K点突变, 这例患者丝毫没有从克唑替尼靶向治疗中获益, 在耐药后该患者接受了培美曲塞含铂双药化疗, 病情目前仍得到稳定控制。

EMLK-ALK融合有多种变体, 在原发耐药患者中, 我们发现了E6-A20、E12-A20、E13-A20和E18-A20四种EMLK-ALK融合方式。不同的EMLK-ALK融合方式并不影响原发耐药患者的PFS, 差异没有统计学意义。另外, 患者是否携带BCL2L11基因多态性也不影响克唑替尼的疗效。

本研究创新性地探究了克唑替尼原发耐药的分子机制, 有望为克服大约10%的ALK阳性患者对克唑替尼原发耐药性提供精准的分子靶点。选择新一代的ALK抑制剂或者含培美曲塞双药化疗是此类患者耐药后的明智选择。