von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant Carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer （GeparSixto; GBG 66）： A randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15（7）：747-756.

1b。

临床前研究数据表明, 由于乳腺癌易感基因BRCA相关性DNA修复机制的缺陷, 三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）对破坏DNA交联的药物（例如铂类）更为敏感。同时推断紫杉醇、曲妥珠单抗和铂类药物联合治疗HER2阳性乳腺癌时可能有强大的协同作用。但新辅助化疗方案中增加卡铂对TNBC和HER2阳性乳腺癌疗效暂不明确。

探究在标准新辅助化疗方案中增加卡铂是否能够提高TNBC和HER2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率。

• 研究条件：德国乳腺癌治疗组（German Breast Group）组长Gunter von Minckwitz教授带领团队进行的GeparSixto（NCT01426880）研究, 德国的54个医疗中心参加。

• 研究时间：2011-08-29至2013-11-11。

• 研究方法：随机Ⅱ 期临床研究。

• 研究对象：此前未接受过治疗的Ⅱ /Ⅲ 期无转移TNBC和HER2阳性乳腺癌患者, 共纳入595名符合条件的患者。

• 干预措施：患者每周应用紫杉醇（80 mg/m²）+脂质体阿霉素（20 mg/m²）治疗共18周。TNBC患者同时每3周接受一次贝伐单抗（15 mg/kg）静脉治疗, HER2阳性乳腺癌每3周使用曲妥珠单抗（初始剂量为8 mg/kg, 随后剂量为6 mg/kg）静脉治疗和每日口服拉帕替尼（750 mg）治疗。将入组患者按1∶ 1比例随机分为两组, 并根据其分子亚型和 Ki-67 水平进行分层, 一组患者接受卡铂治疗（AUC 1.5 每周一次, 但研究最早纳入的 329 例患者接受的卡铂剂量为 AUC 2.0）, 另一组不接受卡铂治疗。本研究对所有接受治疗的患者进行分析。

• 评价指标：主要研究终点指标为pCR（定义为ypT0ypN0）率。

• 296例患者随机分至卡铂组, 299例患者分至无卡铂治疗组, 两组中开始治疗的患者分别295例和293例。最终分析结果显示, 卡铂组和无卡铂组分别有129例患者[43.7%, 95%可信区间（confidence interval, CI）38.1%~49.4%]和109例患者（36.9%, 95%CI 31.3%~42.4%）达到pCR（比值比 1.33, 95%CI 0.96~1.85, P=0.107）, 两者差异无统计学意义。

• 在TNBC患者中, 接受卡铂治疗的158例患者中有84例（53.2%, 95%CI 54.4%~60.9%）、无卡铂治疗的157例患者中有58例（36.9%, 95%CI 29.4%~44.5%）达到pCR（P=0.005）, 两者差异有统计学意义。

• 在HER2阳性乳腺癌患者中, 卡铂组137例患者中有45例（32.8%, 95%CI 25.0%~40.7%）、无卡铂组136例患者有50例（36.8%, 95%CI 28.7%~44.9%）达到pCR（P=0.581, 相互作用检测P=0.015）。

• 卡铂组患者比无卡铂组患者的血液学和非血液学不良反应都更常见, 包括3级或4级中性粒细胞减少[192 （65%） vs. 79 （27%）]、3级或4级贫血[45 （15%）vs. 1 （< 1%）]、3级或4级血小板减少[42 （14%） vs. 1 （< 1%）], 以及3级或4级腹泻[51 （17%） vs. 32 （11%）]。卡铂组患者更容易出现与毒性反应相关的治疗剂量中断[卡铂组141（48%） vs. 无卡铂组114（39%）, P=0.031]。当将卡铂的治疗剂量从 AUC 2.0降至AUC 1.5 时, 3 级或 4 级血液系统不良反应事件的发生率从82%（n=135）降至70%（n=92）, 3 级或 4 级非血液系统不良反应事件的发生率从78%（n=128）降至59%（n=77）。

在紫杉醇、蒽环类药物和靶向治疗的基础上联合卡铂治疗能显著提高达到pCR的患者比例。这一方案主要是增加TNBC患者的pCR率, 而HER2阳性乳腺癌患者未出现pCR率的显著变化。

GeparSixto研究设计主要针对TNBC和HER2阳性符合新辅助化疗的乳腺癌患者, 给予周疗紫杉醇联合脂质体阿霉素新辅助化疗18周, HER2阳性患者接受曲妥珠单抗和拉帕替尼, 而TNBC接受贝伐单抗, 按照TNBC及HER2阳性状况按照1∶ 1随机加或不加卡铂治疗。

2014年在Lancet Oncol发表了新辅助化疗后pCR的结果：卡铂将TNBC患者的pCR率从36.9%显著提高至53.2%（P=0.005）, 但是对于HER2阳性的患者, 卡铂组和非卡铂组间pCR率差异无统计学意义（36.8% vs. 32.8%, P=0.6）。卡铂能够改善TNBC患者的pCR率。2015年在圣安东尼奥乳腺癌峰会上进一步报道了GeparSixto研究的生存分析结果：全组3年无病生存率, 紫杉醇联合脂质体阿霉素组和紫杉醇联合脂质体阿霉素+卡铂组分别为81.0%和84.7%（P=0.311 5）; HER2阳性组的3年无病生存率, 紫杉醇联合脂质体阿霉素组和紫杉醇联合脂质体阿霉素加卡铂组分别为86.7%和83.4%（P=0.371 9）; TNBC患者的3年无病生存率, 紫杉醇联合脂质体阿霉素组和紫杉醇联合脂质体阿霉素加卡铂组分别为76.1%和85.8%（风险比0.56, P=0.035）, 其中存在gBRCA突变者, 紫杉醇联合脂质体阿霉素对紫杉醇联合脂质体阿霉素加卡铂组分别为50.0%和61.5%（P=0.413）, 而gBRCA野生型的患者, 紫杉醇联合脂质体阿霉素组和紫杉醇联合脂质体阿霉素加卡铂组分别为33.1%和50.8%（P=0.005）。含卡铂的联合方案对TNBC患者pCR率的改善转化成了无病生存率的获益, 特别是gBRCA野生型的患者。这说明尽管显示pCR率预示较好的无病生存率获益, 但与gBRCA突变无关。这与其他研究结果不同, 晚期TNBC的随机Ⅲ 期临床试验-TNT研究的结果显示, 对BRCA1/2突变患者, 卡铂方案治疗的缓解率及无进展生存率显著优于多西紫杉醇, TNT研究支持对转移性TNBC和家族性乳腺癌患者进行BRCA1/2基因分析以指导治疗选择。

另外一项值得关注的卡铂用于TNBC新辅助化疗的研究, 是同时期的CALGB 40603研究, 也是针对TNBC新辅助化疗对总生存影响的一项有价值的研究。试验采用2× 2析因设计, 以周疗紫杉醇12 w序贯ddAC× 4基础上, 或联合贝伐单抗q2wks× 9, 或联合卡铂AUC 6 q3wks × 4, 或贝伐单抗联合卡铂方案。结果：3年无事件生存率和总生存率分别为74%和83%; pCR与非pCR患者的3年OS分别为93%和73%（风险比0.20, P=0.000 1）, 含卡铂与含卡铂加贝伐单抗联合治疗组相比, 无事件生存率和总生存率差异均无统计学意义。含卡铂与非含卡铂联合组3年无事件生存率分别为76%和71%（P=0.36）, 3年总生存率分别为81%和85%。TNBC新辅助化疗pCR患者生存明显改善, 含铂方案并不改善无事件生存率和总生存率。

关于TNBC新辅助化疗, GeparSixto研究和CALGB 40603研究是两个经常被引用的研究, 但结果各有相似和不同。TNBC新辅助化疗达到pCR是否带来预期生存获益, 对于这个问题两个临床研究都已给出相似的肯定回答, 两个临床试验样本量均超过300例, 结果确实显示早期TNBC新辅助化疗所致pCR的提高可对远期生存获益, 目前大多数专家都赞同, 对早期TNBC新辅助化疗追求pCR持肯定态度, 可作为TNBC新辅助化疗临床试验设计的关键终点。

另一方面, 早期TNBC新辅助化疗加卡铂是否提高远期生存这个问题两项结果仍不尽满意, GeparSixto研究显示含卡铂组比非卡铂组3年无事件生存率绝对获益率高9.7%, CALGB 40603显示含卡铂组比非卡铂组3年无事件生存率绝对获益率高4.9%, 后者稍差, 究其原因, 注意到蒽环及紫杉醇剂量强度GeparSixto研究组明显高于CALGB 40603研究组, 而卡铂剂量CALGB 40603研究组稍高于GeparSixto研究组, 两者试验设计的不同显示结果有所差别, 特别是两组卡铂的给药方式不同, 如周疗对DNA损伤是否过轻, 药理学上的协同作用等问题应引起思考, 临床医师应重视患者临床获益与不良反应的平衡, 在蒽环+紫杉类方案基础上加卡铂将出现更多的血液学毒性, 因卡铂减量或出组的患者比例较高, 均会对结果产生影响, 两项临床研究数据提示加用卡铂是个体化的选择, 仍需进一步探索。

GeparSixto研究是一个Ⅱ 期临床试验, TNBC只是其中的亚组, 数据还不足以改变临床常规指南。这个研究中人们较多关注的是TNBC组, 而HER2阳性组常被忽视, 试验结果HER2阳性组无论是pCR或者3年无病生存率在加卡铂或不加卡铂组差异都没有统计学意义, 也就是在蒽环+紫杉醇+双靶向（曲妥珠单抗和拉帕替尼）超强方案的基础上加卡铂是不能进一步改善pCR及生存的。

GeparSixto研究和CALGB 40603研究都是Ⅱ 期临床试验, 目前已经明确的是达到pCR的TNBC患者能获得更好的预后, 并且这种预后独立于BRCA突变情况。由于缺乏随机对照的Ⅲ 期临床研究数据, 并不能常规推荐含卡铂方案作为TNBC新辅助化疗的优选方案, 目前, 无论是新辅助还是辅助治疗, 含有烷化剂+蒽环+紫杉类化疗方案仍然是TNBC的标准治疗。未来需要更多的临床试验来进一步探讨提高TNBC新辅助化疗的pCR以及无事件生存率。正在进行的TNBC新辅助化疗Ⅲ 期临床试验PEARLY（NCT02441933）研究结果值得期待。