Rugo HS, Olopade OI, DeMichele A, et al. Adaptive randomization of Veliparib-Carboplatin treatment in breast cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375（1）： 23-34.

1b。

乳腺癌具有基因异质性和临床异质性, 为患者制定理想的治疗方案充满了挑战。新辅助化疗益于评估患者对治疗的反应性, 也为可治性乳腺癌提供了更有前景的试验性治疗手段。I-SPY2是一项正在进行的Ⅱ 期多中心临床研究, 旨在发现与标准乳腺癌新辅助化疗联合的多种用药策略, 目标是发现与患者亚型相匹配的用药方案。该研究报道了第一个研究成果, 发现了重要的高效信号通路, 维利帕尼, 一种聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）抑制剂, 和卡铂联合应用标准的新辅助化疗方案用于乳腺癌的治疗。

I-SPY2研究的首要终点指标是病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）率。用MRI观察治疗期间肿瘤体积变化来评估患者有无达到pCR的可能。此用药方案的成功可应用于后续Ⅲ 期临床研究。

• 研究条件：I - SPY2研究。

• 研究时间：2010年5月至2012年7月期间完成患者的随机入组。

• 研究方法：多中心, 正在进行的, 前瞻性、随机对照、Ⅱ 期临床研究。

• 研究对象：患者的入选标准为肿瘤直径大于2.5 cm的Ⅱ /Ⅲ 期乳腺癌患者, 女性, ≥ 18岁。基于HER2状态、激素受体状态和Mamma Print状态分为8种生物亚型, 每种亚型中患者被随机分配到标准治疗（对照组）和研究用药组。

• 干预措施：研究用药组采用VC（维利帕尼 50 mg口服一日两次连续使用12周+卡铂 AUC=6 静滴 第1、4、7、10周使用）联合标准治疗方案, 对照组采用标准治疗方案, 标准治疗方案为AC方案（阿霉素 60 mg/m2 和环磷酰胺600 mg/m2 每2~3周静脉点滴一次, 连续4个疗程）。

• 评价指标：治疗结束后依据NCCN指南或当地指南, 进行乳房及腋窝手术, 依据术后病理来判断是否pCR, 并在治疗期间用MRI观察治疗期间肿瘤体积变化来评估患者达到pCR的可能性。

共有72名患者随机分配到研究用药组（VC联合标准治疗组）, 44名患者分配到对照组（标准治疗组）。在HER2阴性型、HR阳性/HER2阴性型和三阴性乳腺癌中分别评估pCR率, 其中, 研究用药组和对照组在HER2阴性型中的pCR率为33%（95%可信区间23%~43%）和22%（95%可信区间10%~35%）; HR阳性/HER2阴性型中两组的pCR率为14%（95%可信区间3%~25%）和19%（95%可信区间5%~33%）; 三阴性型的结果尤为显著, 研究用药组和对照组各自的pCR率为51%（95%可信区间35%~69%）和26%（95%可信区间11%~40%）。三阴型中研究用药组优于对照组的概率为99%, 研究用药组预测了Ⅲ 期研究成功的可能性为88%。VC的毒性反应为可控的。

I-SPY2研究设计具有有效识别肿瘤亚型对不同治疗方案的反应性的潜能。标准治疗中加入VC方案可以提高三阴性乳腺癌的pCR率。

2016年7月新英格兰医学杂志发表的《Adaptive randomization of Veliparib-Carboplatin treatment in breast cancer》是一篇颇具影响力的文章。此文介绍了I-SPY2试验的部分研究结果。这项研究不仅提出针对三阴性乳腺癌新辅助化疗更有效的新药物及方案, 而且引入适应性试验设计的临床试验新模式。

I-SPY2研究（Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response through Imaging and Molecular AnaLysis 2, 影像和分子分析预测治疗效果系列研究调查）, 成立于2009年, 纳入16个中心共同开展通过影像学和分子诊断结果预测乳腺癌新辅助治疗的临床疗效。本文报道的研究是将72例三阴性乳腺癌患者接受维利帕尼+卡铂+标准治疗, 同时44例患者作为对照组, 接受标准剂量和疗程的标准治疗。结果显示, 维利帕尼+卡铂组和对照组的pCR率分别为51%（95%可信区间36%~66%）和26%（95%可信区间 11%~40%）, 该试验表明, 对于三阴性乳腺癌患者, 将维利帕尼+卡铂加入到标准新辅助治疗比标准疗法有更高的pCR率。同时, 此研究通过模型计算出其进入Ⅲ 期试验有88%的成功可能性。

此外, I-SPY2研究采用了新的临床设计理念, 即适应性（adaptive）设计。适应性设计是指在临床试验开始后, 根据试验中已经积累的信息, 允许动态修改试验规则和（或）统计规则的某些方面, 以做到既保证试验顺利进行, 又不破坏试验的有效性、科学性和完整性。试验过程中允许修改的参数包括用药剂量、各试验臂样本数、试验药物、入选标准或者这些当中一种或多种组合。适应性临床设计和我们通常的临床试验设计有本质区别, 不是建立一个固定的统计假设框架以确定样本的大小和代表性, 而是基于盲法和模糊的数据分析, 通过试验模拟在一项或多项指定的临床试验设计元素的基础上, 对正在进行的试验进行修改和调整, 以消除试验过程中的无效治疗。这样不仅加速了试验的进展, 而且降低了成本, 又有相对可靠的科学依据。FDA在2010年已颁布《适应性试验设计指导原则》, 与传统设计相比, 具有设计灵活、节约成本、缩短研发时间、符合伦理等许多优点。

I-SPY2研究作为一项Ⅱ 期临床研究, 主要优点是能快速提供数据, 帮助研究人员在大型研究中评估新药或新方案在乳腺癌治疗中的潜力, 推动Ⅲ 期研究。但是, pCR率不是有临床意义的终点指标, 只可作为结果的替代。尽管pCR率与减少复发和死亡风险有关, 在新辅助治疗的研究中pCR率即使有了显著改善, 也不代表长期生存会随之获得明显延长, 只有总生存期及无病生存期才是有临床意义的研究终点。

总之, I-SPY2研究是一项重要的关于乳腺癌的临床研究, 我们期待早日有后续报道。