引用本文
王红燕, 王群. 不同剂量静脉注射免疫球蛋白联合糖皮质激素治疗重症药疹的临床研究.循证医学, 2016,17(3): 155-158
WANG Hong-yan, WANG Qun. Clinical Research of Severe Drug Eruption with Combined Different Dose Intravenous Immunoglobulin and Glucocorticoid. Journal of Evidence-based Medicine, 2016,17(3): 155-158  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.03.010
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不同剂量静脉注射免疫球蛋白联合糖皮质激素治疗重症药疹的临床研究
王红燕, 王群
广东省人民医院皮肤科、广东省医学科学院, 广州 510080
王群,Tel：020-83827812; E-mail：qw19620603@126.com

作者简介： 王红燕（1981-）,女,江苏南通人,医学学士,从事皮肤病与性病工作。

摘要

目的 探讨不同剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIg）联合糖皮质激素治疗重症药疹的临床疗效。方法 以不同剂量IVIg[中等剂量0.2 g/（kg∙d）,大剂量0.4 g/（kg∙d）,静脉点滴,连续5天为一疗程]联合糖皮质激素[甲基强的松龙0.8~1 mg/（kg∙d）]分别治疗32例和36例重症药疹。30例单纯以糖皮质激素治疗。激素的用量根据病情改善情况逐渐减少。疗效观察指标为药物热退热时间、皮疹开始消退时间、住院时间、副作用等。结果 中、大剂量IVIg联合糖皮质激素及单纯糖皮质激素治疗重症药疹的退热时间分别为（2.29±2.69）d、（2.16±1.98）d、（3.98±2.71）d,联合组的退热时间均短于单纯糖皮质激素组（Q值3.824, P<0.01; Q值4.234,P<0.01）;两联合组的退热时间无显著差异（Q值0.308,P>0.05）。皮疹开始消退时间分别为（2.97±2.75）d、（2.46±0.96）d、（4.21±1.28）d,三组间的皮疹消退时间差异均有统计学意义（Q值均为3.794,P值均<0.01）。住院时间分别为（21.58±11.18）d、（20.16±9.29）d、（26.96±23.26）d,住院时间无明显差异（F=1.145,P=0.335）。IVIg联合激素治疗的68例患者的副反应发生率仅7.35％（5/68）,均为轻微副作用。结论 IVIg联合糖皮质激素治疗重症药疹的疗效优于单纯糖皮质激素治疗,对于合并严重基础疾病的患者,IVIg中等剂量联合糖皮质激素治疗是一个较好的选择方案。

关键词: 静脉注射免疫球蛋白; 糖皮质激素; 重症药物疹
中图分类号:R758.2505 文献标识码:A 收稿日期:2017-01-02
Clinical Research of Severe Drug Eruption with Combined Different Dose Intravenous Immunoglobulin and Glucocorticoid
WANG Hong-yan, WANG Qun
Department of Dermatology, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy ofMedical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract

Objective To assess the therapeutic effect of severe drug eruption （including erythema multiforme drug eruption, drug-induced bullosaepidermolysis and drug-induced exfoliative dermatitis）with combined different dose intravenous immunoglobulin and glucocorticoid．Methods 32（group 1） and 36 （group 2） cases were carried out by mid-dose 0.2 g/（kg∙d）,high-dose 0.4 g/（kg∙d） intravenous immunoglobulin for 5 days respectively,and combined glucorticoid [0.8~1 mg/（kg·d）]. 30（group 3） cases were treated with glucorticoid alone. The dose of glucorticoid hormone was reduced according to improving of disease condition. Obvervational index were defervescence time, deflorescence time, hospitalization days and adverse reaction. Statistic method was analysis of variance.Results Defervescence time, deflorescence time and hospitalization days of mid-dose, high-dose intravenous immunoglobulin and control group were （2.29±2.69）d, （2.16±1.98）d, （3.98±2.71）d（group 1 vs. group 3：Q=3.824, P<0.01; group 2 vs. group 3：Q=3.234,P<0.01;group 1 vs. group 2：Q=0.308,P>0.05）;（2.97±2.75） d, （2.46±0.96） d, （4.21±1.28） d（group 1 vs. group 3：Q=3.794,P<0.01; group 2 vs. group 3：Q=3.794,P<0.01; group 1 vs. group 2：Q=3.794,P<0.01）;（21.58±11.18） d, （20.16±9.29） d, （26.96±23.26）d（F=1.145, P=0.335）, three groups had no statistic difference respectively. There were five cases of IVIg adverse reaction slightly, including group 1 had one case and group 2 had four cases. Incidence was 7.35%（5/68）.Conclusion Our data indicated that combination therapy of corticosteroids and IVIg achieved a better therapeutic effect than the administration of corticosteroids alone. Combination therapy of corticosteroids and mid-dose IVIg was better choice for patients with severe underlying disease.

Key words: immunoglobulins; glucocorticoids; severe drug eruption

重症药疹包括Stevens-Johnson Syndrome 、中毒性表皮坏死松解型药疹、红皮病型药疹等。临床上病情危重, 治疗困难, 尤其合并全身基础病的年老患者治疗难度更大。常规单独应用糖皮质激素治疗的疗效不理想且副作用大。联合静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIg）治疗重症药疹可能提高疗效并避免糖皮质激素的副作用。由于IVIg的价格昂贵, 为探索既可以节约患者临床治疗费用, 又可以达到满意的临床治疗效果, 我院于2000-2016年尝试采用不同剂量IVIg联合糖皮质激素治疗重症药疹, 回顾性的疗效报告如下。

1 临床资料及方法
1.1 临床资料

98例重症药疹患者均为我院住院患者。病例入选标准：（1）所有患者均有明确药物过敏史; （2）病情均分别符合Stevens-Johnson Syndrome 、中毒性表皮坏死松解型药疹、红皮病型重症药疹的诊断标准[1]; （3）均按疗程完成了治疗。98例重症药疹患者中, 男性57例, 女性41例; 年龄16~82岁[（49.68± 31.69）岁]; 致敏药物包括青霉素类21例, 解热镇痛类19例, 别嘌呤醇28例, 卡马西平21例, 苯妥英钠5例, 其它4例。病程3~28 d[（8.17± 12.25）d], 33例有糖尿病、高尿酸血症或痛风、高血压病、心功能不全、肝硬化、脑血管疾病、癫痫等较严重的基础病。

1.2 治疗方法

第1组32例（其中Stevens-Johnson Syndrome 9例、中毒性表皮坏死松解型药疹13例、红皮病型10例）重症药疹的治疗方法为IVIg中等剂量[0.2 g/（kg∙ d）]静脉点滴, 5天为一个疗程, 同时联合糖皮质激素[甲基强的松龙0.8~1 mg/（kg∙ d）]。第2组36例（其中Stevens-Johnson Syndrome 13例 、中毒性表皮坏死松解型药疹11例、红皮病型12例）重症药疹的治疗方法为IVIg大剂量[0.4 g/（kg∙ d）]静脉点滴, 5天为一个疗程, 同时联合糖皮质激素[甲基强的松龙0.8~1 mg/（kg∙ d）]。第3组30例（其中Stevens-Johnson Syndrome 8例、中毒性表皮坏死松解型药疹11例、红皮病型11例）以糖皮质激素[甲基强的松龙0.8~1 mg/（kg∙ d）]治疗。激素用量根据病情改善情况逐渐减少。

1.3 评价指标、统计学方法和评判标准

评价指标包括退热时间、皮疹开始消退时间、住院天数及药物副反应。统计学方法采用方差分析。药疹治愈的标准为体温恢复正常, 皮肤表皮完全愈合, 皮疹完全消退, 实验室检查正常。

2 结 果
2.1 三组患者的疗效比较

98例重症药疹患者予不同剂量IVIg的治疗效果有差异, 三组的退热时间、皮疹开始消退时间及住院治疗时间见表1。

表1 三组患者的疗效指标
表2 退热时间的F检验表
表3 退热时间的Q检验表

统计分析显示, 三组间的退热时间差异有统计学意义（F=3.565, P=0.017）, 见表2; 联合组（第1组和第2组）的退热时间均短于糖皮质激素组（第3组）, 但第1组和第2组的退热时间无显著差异, 见表3。

三组患者的皮疹开始消退时间差异有统计学意义（F=5.228, P=0.002）, 见表4, 且三组间的差异均有统计学意义, 见表5。三组患者的住院时间无显著差异（F=1.145, P=0.335）, 见表6。

表4 皮疹开始消退时间的F检验表
表5 皮疹开始消退时间的Q检验表
表6 住院时间的F检验表
2.2 治疗副反应

IVIg联合激素治疗的68例患者, 共有5例（第1组1例、第2组4例）出现副反应, 发生率仅为7.35％（5/68）, 包括不同程度的头痛、恶心、心动过速和血压升高等副作用, 均未停药, 给予相应的对症处理后这些副作用都能缓解。98例患者在病程中均未出现严重的激素副作用。

3 讨 论

最初IVIg批准用于原发性免疫缺陷病的抗体替代治疗, 随着对其作用机制的进一步认识, 已有报道认为IVIg用于治疗大疱性皮肤病、结缔组织病、重症药疹、川崎病等疾病治疗的疗效好, 提高了患者的生存率[2]。其主要作用机理可能是Fc受体结合介导的效应; 抑制补体介导的组织损伤; 阻断Fas／FasL复合物的形成; 通过抗独特型反应形成免疫复合物调节免疫; 免疫细胞功能的下调, 通过调节细胞因子及拮抗物的表达, 对T细胞发挥调节作用。近年的研究发现[3], IVIg诱导调节性T细胞, 抑制Thl7细胞的增殖分化, 下调白细胞介素（IL）17, 抑制抗原介导的T细胞活化调节树突状细胞的活性, 免疫球蛋白可能与树突状细胞直接作用降低自身免疫性, 或通过分泌抗炎症细胞因子, 如IL-10、IL-IRa等, 下调巨噬细胞反应, 或通过中间细胞, 如自然杀伤细胞、免疫调节性自然杀伤T细胞等, 诱导T细胞或肿瘤细胞等靶细胞的凋亡, 间接发挥免疫抑制作用[4]。

重症药疹是皮肤科住院患者病情严重的疾病之一, 传统治疗方法以糖皮质激素治疗为主, 虽有一定疗效。但是在老年人, 尤其伴有糖尿病、高血压、肝炎和肝硬化、脑血管疾病等基础病的患者, 使用糖皮质激素治疗有局限性。不可避免地存在相对或绝对禁忌证。在使用糖皮质激素过程中, 加重原有的基础病, 可能会出现血糖升高、高血压、精神症状、消化道出血、感染扩散等糖皮质激素的严重副作用, 甚至出现死亡, 因此此类疾病客观上限制了重症药疹患者使用糖皮质激素。文献报道[5, 6], IVIg联合糖皮质激素治疗重症药疹的疗效优于单纯使用糖皮质激素治疗, 可控制皮损进展, 加快皮肤愈合, 挽救患者的生命。建议重症药疹的患者一经确诊, 在重症监护的基础上尽早应用IVIg。尤其对儿童重症药疹主张早期使用IVIg治疗以控制病情[7]。但也有文献报道不同剂量IVIg治疗Stevens-Johnson Syndrome 、中毒性表皮坏死松解型药疹, 对改善患者生存率没有作用[8]。本文的研究结果与前一种结论相符。

本文重症药疹患者中, 致敏药物主要为青霉素类、解热镇痛类、别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠等, 15例有较严重的基础病, 治疗较为棘手。如果按既往方案, 单纯选择糖皮质激素, 不仅疗效不一定得到保证, 而且出现激素副作用的可能性较大。因此, IVIg联合糖皮质激素成为治疗的选择之一。本研究结果中, 治疗组中、大剂量IVIg联合糖皮质激素及对照组治疗重症药疹热的退热时间分别为（2.29± 2.69）d、（2.16± 1.98）d、（3.98± 2.71）d; 而皮疹开始消退时间分别为（2.97± 2.75）d、（2.46± 0.96）d、（4.21± 1.28）d; 住院时间分别为（21.58± 11.18）d、（20.16± 9.29）d、（26.96± 23.26）d。以上数据统计结果表明：退热时间及皮疹开始消退时间, IVIg联合糖皮质激素治疗的患者与单纯糖皮质激素治疗的患者比较差异均有统计学意义, 即是说, 不管中等剂量还是大剂量IVIg联合治疗均比单独使用激素治疗效果都好, 但中等剂量与大剂量IVIg联合糖皮质激素治疗两组患者之间退热时间差异没有统计学意义。三组的住院时间差异没有统计学意义（F=1.145, P=0.335）。因此, 对于有基础病的重症药疹, 尤其伴有心脏功能不好的老年患者选用中等剂量IVIg联合糖皮质激素治疗可能是比较好的选择, 既可以加速病情好转又可以避免加重或诱发心脏病的风险, 还可以明显节约住院费用, 临床上值得推荐。IVIg一般不良反应包括发热、乏力、厌食、流感样症状、荨麻疹、白细胞减少等, 反应轻微者短时间内可自行缓解, 亦可予减慢输液速度、应用糖皮质激素、抗组胺药以缓解症状。如出现心率加快、血压下降、胸闷憋气、腹痛、恶心、呕吐、意识障碍、休克等严重反应时需停药并进行相应的急救处理。还有极其罕见的副反应, 如无菌性脑炎、急性肾功能衰竭及血栓事件（包括卒中、深静脉血栓、视网膜中央静脉血栓形成）、心肌梗死等, 但发生率极低。本研究没有出现严重副反应, 表明IVIg治疗具有很高的安全性。对于心功能不全的患者, 建议减慢滴注速度及选用中等剂量方案。

综上所述, IVIg联合糖皮质激素方案是治疗重症药疹的有效治疗方案, 能有效控制病情, 患者的耐受性良好, 并能减少糖皮质激素的副作用, 降低感染的发生, 值得临床推广使用。IVIg治疗价格昂贵, 建议选用中等剂量IVIg联合皮质类固醇治疗方案。

The authors have declared that no competing interests exist.

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