患儿, 女孩, 5岁, 约4年前（2012-12-09）因“ 发现耳后包块2个月, 发热5天” 入我院。体查：轻度贫血貌, 皮肤未见出血点及瘀斑。双耳后、颌下、颈部、腋下及腹股沟均可扪及多个肿大淋巴结, 融合成团, 最大约4.0 cm, 活动度一般, 质中, 无压痛。咽充血, 双侧扁桃体无肿大。心肺未及明显异常。腹软, 肝右肋下约6.5 cm可扪及, 质软, 脾肋下约5 cm, 质中, 无压痛, 表面光滑。

入院相关检查：血常规：白细胞计数 78× 10⁹/L, 淋巴细胞百分比13.64%（10.65× 10⁹/L）, 中性粒细胞百分比69.8%（54.73× 10⁹/L）, 单核细胞百分比 8.3%（6.53× 10⁹/L）, 血红蛋白 95 g/L, 血小板计数 75× 109/L。血红蛋白电泳：Hb A 95.01%, Hb F 2.35%, Hb A2 2.64%。骨髓涂片：骨髓增生活跃, 粒系增生明显活跃, 占73%, 原粒细胞占5.0%, 余为早幼粒以下各阶段细胞, 红系增生减低, 占6.5%, 淋巴细胞占12%, 异型淋巴细胞占2%, 余为成熟细胞, 单核细胞占7%, 为成熟细胞, 巨核细胞3个, 为颗粒巨核细胞, 血小板可见。外周血涂片：白细胞明显增多, 分类可见原粒以下各阶段细胞, 可见嗜酸嗜碱性粒细胞, 单核细胞比例增高, 成熟红细胞大小不一, 可见泪滴、嗜多彩细胞。骨髓细胞FISH：BCR/ABL 阴性, +8阴性。流式细胞免疫分型（骨髓）：0.45% CD34+细胞, 0.21%CD19++、CD10++细胞, 7.98% 淋巴细胞, 8.22%单核细胞, 7.19%嗜酸性粒细胞, 0.71%有核红细胞和成熟粒细胞。 染色体无分裂像。

临床诊断：幼年型粒单核细胞白血病（Juvenile myelomonocytic leukemia, JMML）。建议首选异基因造血干细胞移植治疗, 因经济条件等原因, 家属要求先药物治疗, 予口服6-巯基嘌呤（50 mg/m²）、顺式维甲酸（100 mg/m²）治疗, 同时予抗感染等对症支持治疗, 患儿白细胞计数逐渐下降至正常, 病情稳定后出院。出院后患儿家长自行停服6-巯基嘌呤及顺式维甲酸, 改为中药（具体不详）治疗, 约3个月后停止治疗。 患儿定期在当地医院监测血常规的变化。自述血象正常, 病情稳定。

约5个月前（2016年7月）患儿出现上肢皮下肿物, 伴发热、贫血, 来我院再次复查骨髓涂片, 报告：粒系增生明显活跃, 原始细胞80%, 急性白血病（不排除JMML急变, POX染色：个别阳性）。骨髓流式细胞术：急性混合细胞白血病（髓系和淋系双表达）, 骨髓标本中检测到约77.7%的病变细胞, 阳性表达CD33、CD71、CD19、CD15（dim）、CD7（part）、HLA-DR、CD34、CD13、CD38、CD9（part）、CD4、CD22、TDT、cytoCD79a。 染色体：46, XX[5]; 超二倍体[15]。考虑JMML转变急性白血病（混合表型）（mixed phenotype acute leukemia, MPAL）, 考虑预后差, 建议诱导缓解及巩固化疗骨髓缓解后行异基因造血干细胞移植治疗。4个月前（2016年8月）开始在我院按小儿急性淋巴细胞白血病GD2008高危组方案治疗 , VDLD（长春地辛、地塞米松、培门冬酶、去甲氧柔红霉素）诱导方案治疗第15天行骨髓检查：骨髓增生活跃, 原始细胞2%。

张进芳（儿童血液肿瘤科医师）：汇报病史（略）。提出讨论要点：（1）JMML的诊治要点及治疗方案。（2）JMML急变后的治疗。

林愈灯（儿童血液肿瘤科副主任医师）：JMML是比较罕见的疾病, 发病率仅百万分之1.2, 预后不良, 中位生存时间仅1年。本病例患儿确诊JMML后开始口服6-巯基嘌呤、顺式维甲酸及中药, 中间有2年病情稳定, 2年后疾病进展, 转变为MPAL, 这又是比较罕见的, 一般JMML急变类型为急性髓细胞性白血病, 患儿急变后我们按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案治疗, 目前效果较好。

旁述：幼年型粒单核细胞白血病（JMML）兼有骨髓增生异常综合征及骨髓增殖性肿瘤的特点, 是一种克隆性骨髓多潜能造血干细胞疾病, 主要发生于婴幼儿和儿童, 其特征是粒系和幼单核系细胞异常增殖, 外周血和骨髓中原始+幼单核细胞< 20%, 并常有红系和巨核系细胞发育异常。无BCR-ABL融合基因, 常累及RAS信号通路的基因突变。与成人慢性骨髓单核细胞性白血病有相似性, 但又不完全相同。

陆泽生（血液科副主任医师）：在既往的系统分析中, 对于JMML, 强烈的治疗和非强烈的治疗, 生存时间无明显差别, 这例患儿仅口服6-MP及顺式维甲酸就取得了比较好的疗效, 疾病缓解时间达到2年, 已经是超出了预期, 但只能说是个案。该患儿疾病进展后转变为MPAL, 而发病时-7、+8、MLL、BCR-ABL等基因均为阴性, 转变后核型为复杂型, 这其中的转变机制不清楚, 也可能与基因异常转变有关, 也可能与化疗药口服有关。患儿疾病转变后按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案治疗, 疾病很快得到控制, 研究也显示MPAL按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案治疗, 5年生存率已达到60%, 这与急性骨性白血病移植后的5年生存率相当, 应该按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案继续治疗, 当然, JMML终究是干细胞疾病, 预后较差, 如果有骨髓移植的条件, 还是建议尽快行造血干细胞移植。

吴一龙（肿瘤学教授）：为什么建议行骨髓移植?患儿未接受骨髓移植治疗, 仅经过简单的口服化疗后目前病情仍处稳定, 有没有数据可以解释目前的情况?有没有类似的患儿?

林愈灯：关于JMML的治疗, 目前没有标准治疗方案, 我们每年大约可以见到1~2例病例, 基本上预后都很差, 在早一些时期我们曾经按急性髓细胞性白血病的治疗方案治疗, 发现副作用很大, 效果不佳, 之后我们尝试小剂量的化疗, 比如6-巯基嘌呤和顺式维甲酸, 我们发现有个别患儿病情会逐渐得到控制, 但是像今天讨论的这个病例这样好疗效的情况是非常罕见的。

陆泽生：这个疾病发病率很低, 百万分之1.2, 非常罕见, 收集数据是比较困难的。现在已有的数据统计提示JMML进展快, 治疗效果不好, 发病机理为干细胞疾病, 最终还是需要骨髓移植。

李文瑜（淋巴瘤科主任医师）：在实体瘤或者淋巴瘤方面, 移植的地位是在下降的, 这点和血液系统疾病是不同的, 实体瘤或者淋巴瘤进行移植的目的是去除残留病灶, 并且根据监测微小残留来选择是否进行移植。

陆泽生：关于骨髓移植, 在成人急性髓细胞性白血病, 5年生存率可以达到60%, 而对于成人急性淋巴细胞白血病, 化疗的效果非常差, 5年生存率不到10%, 而骨髓移植可以提高至40%, 所以移植在成人白血病治疗中的地位还是比较明确的。而对于儿科来说, 标危急性淋巴细胞白血病单纯化疗的效果就可以达到5年生存率80%以上, 所以移植的地位相对较低, 基本上都是用于复发、难治的患儿, 包括成人淋巴瘤, 如果不是复发/难治的, 也是不推荐移植治疗的, 特别是对于异基因移植, 异基因移植有较多的移植后合并症, 患者往往不是死于肿瘤复发, 而是死于移植后合并症, 像感染、移植物抗宿主反应、淋巴细胞增殖性疾病等, 但是作为挽救性治疗, 在淋巴瘤的治疗中还是有一定地位的。

吴一龙：根据现有文献, JMML的推荐治疗方案是骨髓移植, 我们对这些初次诊断JMML的患儿建议骨髓移植是正确的, 但是骨髓移植的效果不好, 而我们这个病例用简单的治疗反而获得了较好的效果, 是否可以从中总结出一些治疗经验?

林愈灯：根据现有的文献, JMML患儿如果伴有相关基因突变, 如CBL突变, 有自发缓解的可能性, 所以, 这个患儿是否因为CBL突变阳性, 疾病自发缓解, 不得而知, 因为在最初的诊断时没有做基因检测, 目前国内尚不能做JMML相关基因检查。最新的文献 中列出了JMML诊断后的治疗思路^[1]。

旁述：Locatelli等^[1]在2015年发表的文章中描述了JMML的诊治思路：诊断JMML后, 首先确定分子学特征：若为CBL突变阳性, 考虑临床观察, 如果疾病发生进展则进行造血干细胞移植; 若为NF1、PTPN11、RAS等基因突变或未检测到基因突变, 则建议尽快行造血干细胞移植。

陆泽生：关于两次推荐患儿做造血干细胞移植, 我是持肯定意见的。从既往的经验来看, 对于原发耐药白血病, 或者缓解时间较短的继发耐药的白血病, 或者是其他预后较差的白血病, 化疗是不能改善生存的。

林愈灯：患儿虽然现在病情稳定, 但是从既往的经验来看, 可能疾病缓解的时间不会太长, 所以还是建议骨髓移植治疗。但是该患儿疾病进展后能够在短时间内再次获得骨髓缓解, 可能与其核型有关, 在儿童, 超二倍体是预后较好的。

宗飒（儿童血液肿瘤科医师）：这个JMML患儿诊断是明确的, 后期又转变为MAPL, 预后不良, 最终还是需要骨髓移植治疗的, 但是初步诊断后可行小剂量的治疗, 目前已有文献报道, 治疗前, 需要充分和家属沟通病情, 讲明疾病的进展过程^[2]。

旁述：Chang 等在文章中介绍了JMML的挽救治疗方案, 为行移植争取时间及时机, 包括6-MP（50 mg/m²）及小剂量的阿糖胞苷治疗（40 mg/m²× 5 d）, 若效果不佳, 可考虑大剂量阿糖胞苷（2 g/m²× 5 d）+氟达拉滨（30 mg/ m²× 5 d）。

郑登云（头颈肿瘤科主任医师）：我们在临床中也遇到过相似的患者, 予非常规治疗后病情反而出现转机, 我们也在从中反思、探索并总结经验。

吴一龙（总结）：简单的治疗获得了较好的效果, 那么是否可以总结一下过去的文献报道以及我们自己的病例, 对标准治疗和相对简单的低剂量治疗做一个比较, 或者深入做一些基因检查, 从而总结出一定的治疗经验。这个病例很特殊, 但是我们从中可以学习总结临床问题的思维。在临床工作中, 当碰到与文献报道不一致的病例时, 我们应该深入思考其可能的原因是什么, 并做相应的检测, 这样才能不断推陈出新科学发展。