众所周知, 脑转移在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中较常见, 约20%~25%的初诊晚期肺癌患者会发生脑转移。近30%的晚期肺癌最终会发生脑转移, 预后较差^[1]。脑转移患者的治疗比较棘手, 全脑放疗（whole brain irradiation, WBI）是脑转移患者的传统标准治疗方案, 但其会增加患者认知功能下降的风险。Ⅱ 期CTONG0803研究结果显示^[2], 对于EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者, 单药使用厄洛替尼治疗脑转移病灶的有效率很不错, 患者的中位生存时间数据非常好。吴一龙等教授看到了此临床现状, 牵头启动了BRAIN研究 （CTONG1201）^[3]。

这是全球首项多中心的随机开放平行对照的Ⅲ 期临床试验, 旨在对比埃克替尼与WBI+化疗在EGFR突变多发脑转移NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究的入组标准为EGFR突变的晚期NSCLC患者存在大于3个脑转移病灶, 年龄18~75岁, 预期寿命大于12周, PS评分为0~1分。患者按1:1比例随机分到埃克替尼组或WBI+化疗组, 埃克替尼组患者口服埃克替尼125 mg, 每日3次。WBI组接受WBI（30 Gy, 10 F）加同步或序贯化疗4~6周期, 直至出现不可耐受的不良事件或颅内病变进展。BRAIN研究的主要研究终点指标是颅内无进展生存时间（progression-free survival, PFS）, 次要终点指标是颅外PFS。

在2012年12月10日至2015年6月30日期间, 该研究纳入了176例未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂或放疗的患者。其中, 埃克替尼组有效病例为85例, WBI组有效病例为73例。该研究的中位随访期为16.5个月。中位颅内PFS（WBI vs. 埃克替尼）分别是4.8个月（95%可信区间2.4~7.2个月）和10.0个月（95%可信区间 5.6~14.4个月）, 差异有统计学意义（风险比0.56, 95%可信区间0.36~0.90, P =0.014, 相当于埃克替尼的颅内病变进展或死亡事件发生风险下降44%）。安全性方面, 埃克替尼组和WBI组的3级以上不良事件发生率分别为8%（7/85）和38%（28/73）。两组中最常见的毒副作用为丙氨酸氨基转移酶升高和皮疹, 发生率均为20%~30%。

BRAIN研究首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的颅内PFS和颅外PFS, 获得更优的客观缓解率及疾病控制率。埃克替尼的安全性优于WBI, 埃克替尼可以作为晚期EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的一线标准治疗推荐方案。这项研究的结果有望改变临床实践, 但埃克替尼并没有延长此类患者的总生存期。该研究还是存在不足的。首先, 无法设计一个不知情的随机的临床试验去避免WBI组患者差的依从性; 其次, 没有选择总生存期作为主要研究终点指标, 这主要是因为WBI组患者进展后转换为埃克替尼的治疗; 第三, 11%的埃克替尼组患者和6%的WBI组患者都是二线治疗的患者。从2012年起, 一线EGFR-TKI治疗已经首选推荐给EGFR突变型NSCLC患者。因此, 本研究理应招募没有治疗过的EGFR突变伴有多处脑转移患者。最后, 埃克替尼只在中国上市, 此研究结果在未来不能很快被验证。整个研究来看, 患者中途退出的发生率达到了20%, 远超出了原计划的10%。而这部分中途退出的患者均来源于WBI组, 这使得统计学上的说服力从0.8降到0.78。未来, 我们更加期待一项EGFR-TKI加或不加WBI的对比临床研究。