随着靶向药物的陆续问世, 肿瘤靶向治疗的探索不断有所进步。近期发表在JTO杂志上的一篇文章分享了1例EGFR-TKI联合用药有效治疗晚期T790突变合并反式C797S肺腺癌的病例报道。

患者男性、43岁、非吸烟者, 因持续干咳2个月余于2015-01-17至我院就诊。全身PET/CT提示：右肺下叶周围型肺癌, 右肺门淋巴结转移, 右侧顶叶转移。CT引导下肺穿刺：病理提示腺癌, ARMS-PCR提示EGFR 19del突变, ALK野生型（IHC和FISH法）。临床诊断：右下肺周围型腺癌cT4（IpsiNod）N1M1b（颅内右顶叶转移, 无症状）, Ⅳ 期。

患者入组阿法替尼临床研究, 用药1个月后获得部分缓解, 但在12.8个月后复查CT提示肺部病灶增大增多, 且锁骨上淋巴结增大, 疗效评判为疾病进展。行锁骨上淋巴结切除活检, 病理示转移性腺癌, ARMS-PCR法检测示EGFR 19del突变和T790M突变。

患者继而改服第三代EGFR-TKI奥希替尼, 获得部分缓解, 7.4个月后患者出现腹腔淋巴结多发转移, 再次疾病进展。由于无法再次行组织活检, 通过对血浆ctDNA进行二代测序检测发现, EGFR 19del（丰度3.49%）、T790M（丰度2.84%）和C797S（丰度2.57%）三种突变同时存在。值得注意的是, T790M和C797S突变呈反式存在, 即两种突变各自位于不同的等位基因上。

患者随后接受第一代和第三代EGFR-TKI联合用药治疗（厄洛替尼+奥希替尼）, 用药1周后患者临床症状明显缓解, 1个月后再次ctDNA液体活检发现, C797S突变消失, 2个月后T790M突变亦消失, EGFR 19del持续存在。影像学评估也提示, 联合用药1个月时, 疗效评价为部分缓解, 2个月时确认为部分缓解。治疗进行3个月后, 患者出现疲乏、呼吸困难症状, 复查CT提示肺部病灶增大, 胸水增多, 疗效判断为疾病进展（无进展生存期3个月）。此时再次ctDNA液体活检, 显示EGFR 19del、T790M和C797S三种突变再次出现, 但是此次C797S突变与T790M的关系由之前的反式变成了顺式, 即二者存在于同一条等位基因上。患者随后接受另一种第三代EGFR-TKI艾维替尼治疗, 但用药后患者出现胸水增多、黄疸、腹痛加重, PS评分进行性恶化, 综合判断无临床获益, 1周后停药。之后患者接受紫杉醇联合贝伐单抗全身治疗, 临床症状缓解。

第三代EGFR-TKI通过与EGFR 797位半胱氨酸残基共价结合, 发挥抗肿瘤作用。C797S突变的产生破坏了此种结合, 从而导致肿瘤对第三代EGFR-TKI耐药^[1], 而第一代EGFR-TKI发挥作用并不依赖797位点^[2]。之前有体外研究证明, EGFR T790M和C797S突变呈反式存在时, 细胞虽然对第三代EGFR-TKI耐药, 但对一代和三代EGFR-TKI联合用药敏感, 但这种联合用药的疗效尚未在临床实践中被证实过^[3]。

本研究中, 我们收集了一名晚期肺腺癌患者治疗过程中一系列时间节点的血浆样本, 对ctDNA进行二代测序检测。在服用奥希替尼单药耐药后, 测序结果显示EGFR 19del、T790M和C797S三种突变同时存在, 而且T790M和C797S突变呈反式存在, 此种少见结构只在Ⅰ 期AURA研究中曾经报道过^[4]。一代和三代EGFR-TKI联合用药后EGFR C797S突变消失, 进一步证实联合用药的靶点。有趣的是, 随着疾病的发展, C797S与T790M出现顺式结构, 导致联合用药的耐药, 潜在决定了疾病进展。

值得注意的是, EGFR C797S和T790M的反式结构对厄洛替尼+奥希替尼联合用药的敏感期较短, 并且患者胸部病灶比腹部病灶进展更加迅速。我们认为克隆异质性可能起着重要作用, 不仅如此, 顺式结构和反式结构两种耐药机制可能同时存在, 顺式结构比反式结构的恶性程度更高。

本研究是全球首例证实, 临床上运用一代和三代EGFR-TKI联合治疗携带EGFR T790M和反式 C797S的肿瘤有效。而且, 我们首次报道, 一代和三代EGFR-TKI联合用药诱导出C797S顺式结构的潜在耐药机制。近期一项研究表明, ALK-TKI Brigatinib可抑制EGFR三突变（反式C797S/T790M/19del）细胞的生长, 并且EGFR抗体可协同Brigatinib发挥抑制作用^[5], 这为此患者提供了潜在的治疗选择。