引用本文
评价者：朱正飞, 文献合成者：郑明英. 预防性脑放疗不能延长广泛期小细胞肺癌患者的总生存期.循证医学, 2017,17(4): 218-221
Reviewer： ZHU Zheng-fei, Literature Co-worker： ZHENG Ming-ying. Prophylactic Cranial Irradiation Cannot Prolong The Overall Survival of Patients with Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer. Journal of Evidence-based Medicine, 2017,17(4): 218-221  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.04.008
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预防性脑放疗不能延长广泛期小细胞肺癌患者的总生存期
评价者：朱正飞1, 文献合成者：郑明英2
1. 复旦大学附属肿瘤医院放疗科,上海 200032
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州510080

朱正飞,肿瘤学博士,复旦大学附属肿瘤医院放疗科副主任医师,复旦大学硕士研究生导师。中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员,中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员,中国抗癌协会食管癌专业委员会委员,世界华人肿瘤医师协会放射治疗协作组常委,上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员,上海市医师协会肿瘤科医师分会委员,《Journal of Thoracic Disease》杂志审稿专家,《JCO中文版》青年编委,《中国肺癌杂志》青年编委。主要从事胸部肿瘤放射治疗及综合治疗相关的临床与基础工作。2012年3月至2014年3月在美国MD Anderson肿瘤中心放疗科以访问学者身份学习两年。2015年入选上海市浦江人才计划,以项目负责人身份承担国家自然科学基金（面上项目）、教育部留学回国人员科研启动基金、上海市自然基金、上海市卫计委课题（面上项目）等课题项目共6项。发表论文40余篇,第一作者/通讯作者文章20余篇,其中SCI收录论文10余篇。
摘要

关键词: 小细胞肺癌; 预防性脑放疗
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期:2017-06-19
Prophylactic Cranial Irradiation Cannot Prolong The Overall Survival of Patients with Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer
Reviewer： ZHU Zheng-fei1, Literature Co-worker： ZHENG Ming-ying2
Reviewer’s address： Department of Radiotherapy, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China
Abstract
Key words: small cell lung cancer; prophylactic cranial irradiation
1 文献来源

Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer： A multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18（5）：663-671.

2 证据水平

1b。

3 背 景

预防性脑放疗（prophylactic cranial irradiation, PCI）在小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的治疗地位存在争议。既往Meta分析显示在广泛期小细胞肺癌（extensive-disease small cell lung cancer, ED-SCLC）患者中, 与观察相比, PCI可降低脑转移发生率、延长总生存期。2007年, 一项前瞻性临床试验（EORTC临床试验）显示PCI可降低有症状脑转移发生率, 放疗组1年脑转移发生率为14.6%, 观察组为40.4%, 1年生存率也从13.3%提高至27.1%, 差异均有统计学意义。因此2007年后, 对于ED-SCLC, 经化疗后达到完全缓解或部分缓解的患者, 推荐给予PCI。

但是, EORTC临床试验存在各种缺陷, 如入组前缺少脑部影像学资料、化疗方案不同、照射剂量不统一等, 临床试验结果存在质疑。

4 目 的

探讨PCI在ED-SCLC中的作用。

5 研究设计

· 研究条件：UMIN临床研究, 日本的47个研究中心参与。

· 研究方法：多中心、Ⅲ 期、随机对照临床试验。

· 研究时间：2009年4月3日至2013年7月17日。

· 研究对象：ED-SCLC, 经头颅MRI排除脑转移, 化疗2周期或更多周期后达到缓解, 包括完全缓解、部分缓解及缩小的疾病稳定的患者。

· 干预措施：符合入组标准的患者按1∶ 1比例随机接受PCI（25 Gy, 10 F）或观察, 每3个月行头颅MRI检查至12个月, 之后18个月、24个月节点复查。

· 评价指标：主要终点指标为总生存率（overall survival, OS）、次要终点指标为脑转移发生率、无进展生存期（progression-free survival, PFS）、不良反应。

6 主要结果
6.1 中期分析结果

2009年4月3日至2012年7月13日, 入组163例患者（84例入PCI组, 79例入观察组）。与观察组相比, PCI组患者死亡率更高, 中位总生存期更短。预估在试验结束时, PCI组显著优于观察组的贝叶斯预测概率仅为0.011%。因此临床试验于2013年7月17日提前结束。

6.2 最终分析结果

6.2.1 患者特征

研究共入组224例患者, 113例随机分配至PCI组, 111例随机分配至观察组。在基线特征方面, 两组临床特征总体平衡, 包括初始放化疗方案及治疗反应。

6.2.2 总生存期

PCI组患者的中位总生存期、1年生存率、2年生存率, 均未优于观察组, 见图1。

图1 PCI 对患者OS 的影响

6.2.3 脑转移发生率、PFS

PCI组与观察组在6个月、12个月及18个月时的脑转移率分别为15.0%、32.9%、40.1%及46.2%、59.0%、83.8%（P< 0.000 1）。PCI组与观察组的中位PFS无显著差异, 风险比为0.98（P=0.75）。

6.2.4 不良反应

PCI组及观察组发生的主要不良事件包括脱发、皮炎、头痛、厌食、恶心、呕吐、眩晕、萎靡、倦怠及下肢无力。

7 结 论

在ED-SCLC患者中, PCI不能延长总生存期。

8 评 论

2007年 Slotman等[1]在《N Engl J Med》上发表了一项EORTC随机对照Ⅲ 期临床研究结果, 显示PCI可以减少ED-SCLC患者有症状脑转移的发生率并提高OS, 从而确立了PCI在ED-SCLC经全身化疗有效患者中的地位。但这项研究也由于其在研究设计上所存在的一些问题而受到一些争议[2, 3], 主要包括：（1）入组患者并没有被要求在基线检查或定期随访中常规进行脑部影像学检查（MRI或CT）, 从而可能会使得部分无症状脑转移患者入组及不能在随访中更准确评估脑转移的发生; （2）没有把OS这项我们最应该关注的指标作为主要研究终点指标; （3）PCI的剂量分割方式不统一, 从而不能避免放疗剂量因素对于PCI疗效和毒性的影响。时隔10年, 来自于日本的这项研究发表[4], 再次证实了PCI可减低脑转移的发生率, 但却并不能提高患者的OS。诚然, 我们不能排除由于东西方人种的差异对于研究结果的影响, 但个人认为在日本的研究设计中, 更多的考虑并避免了欧洲研究所存在的缺陷是导致结果差异更重要的原因。

横向比较这两项研究[1, 4], 我们不难发现, 无论在PCI组还是非PCI组, 患者的总生存数据日本研究都要优于欧洲研究：PCI组的中位生存时间日本和欧洲分别为11.6个月和6.7个月, 非PCI组分别为13.7个月和5.4个月; PCI组的1年生存率日本研究和欧洲研究分别为48.4%和27.1%, 非PCI组分别为53.6%和13.3%。这可能与日本研究中通过基线的脑部MRI检查排除了无症状脑转移患者入组部分相关[5], 因为即使是无症状脑转移其预后也会较无脑转移患者要差。此外, 通过常规的脑MRI复查及时发现脑转移病灶并进行积极的后线治疗可能也是导致两个研究总生存数据差异的原因之一, 因为在欧洲研究中的不同随访时间点所发现的脑转移发生率均要明显低于日本研究。另外, 欧洲研究中患者进展后进行后线治疗的比例也明显偏低, 这不能排除与脑转移患者出现症状后接受后线治疗的耐受性和依从性下降有关。因此, 个人认为对于ED-SCLC患者无论是否进行过PCI都应该进行定期的脑MRI检查。

一般而言, ED-SCLC是个不可治愈的疾病, 其治疗目的应该定为改善生活质量和适当延长患者的生存期。PCI就其本身的治疗毒性而言, 对于患者生活质量的影响虽然报道并不完全统一但总体而言程度相差不大[6], 而对于生存的影响还要取决于颅外病灶的控制状况。2015年在《Lancet》上发表的来自于欧洲的另一项研究显示[7], ED-SCLC患者在经过4~6个疗程化疗、有效后进行胸部病灶的姑息性巩固放疗可明显延长患者的总生存期, 这项研究最初设计的基础是因为这组研究人员发现ED-SCLC全身化疗有效后失败的主要表现为胸部病灶的未控与进展。在日本的研究中[4], 虽然脑转移的发生率PCI组要明显低于非PCI组, 但两组的中位PFS却没有差别, 此外, PCI组患者6个月的脑转移累积发生率为15%, 而中位PFS仅2.3个月（明显短于6个月）, 也正说明了多数患者颅外病灶的进展要早于脑转移。基于以上, 个人认为后续可在ED-SCLC患者经过全身化疗有效并行胸部巩固放疗的基础上开展PCI与非PCI比较的随机对照临床研究, 这也是目前这项日本研究所没有能解决的问题。

目前我们已进入了一个精准医学和大数据的时代, 对于患者进行不加选择的统一治疗模式不断受到挑战。个人认为PCI对于ED-SCLC患者肯定存在获益的人群, 表观上讲这个人群应该是脑转移发生风险高的、颅外病灶能够控制较好的、正常脑组织放射耐受性强的, 等等。如何通过目前的分子生物学技术、影像学技术以及大数据筛选出合适的人群是未来研究的方向。如：有研究者已在早期SCLC手术患者中探索脑转移的高危人群以供临床参考选择更合适进行PCI的指征[8, 9], 这说明我们已向此方向迈进了一步, 但要走的路还很长。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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