引用本文
许春伟, 王文娴, 宋勇. 星星之火可以燎原:BRAF融合基因融合谱的故事.循证医学, 2016,17(5): 257-258
XU Chun-wei, WANG Wen-xian, SONG Yong. A Single Spark Can Start A Prairie Fire:The Story of BRAF Fusion Gene Fusion Spectrum. Journal of Evidence-based Medicine, 2016,17(5): 257-258  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.05.001
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星星之火可以燎原： BRAF融合基因融合谱的故事
许春伟1, 王文娴2, 宋勇3
1. 福建省肿瘤医院病理科, 福州 350014
2. 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科, 杭州 310022
3. 南京军区南京总医院呼吸内科, 南京 210002
通讯作者：宋勇,主任医师,医学博士,博士研究生导师。
摘要

编者按： 为了帮助临床医生鉴别、评价和应用当前临床实践中的最佳证据,我刊新创“热点评论”栏目。选取国际知名杂志发表的最新、重要的随机对照研究,真实世界大样本研究,关注未来发展方向的文献（临床研究或转化研究）,以及中国学者在国外杂志上发表的重要文献,就研究设计的合理性、结论的可靠性、尚存在的不足、我们在临床实践中应用这些结论时应注意的问题进行深度评论。敬请相关学科的医务工作者关注。

关键词: 肿瘤; BRAF融合基因
中图分类号:R730 文献标识码:A 收稿日期:2017-08-21
A Single Spark Can Start A Prairie Fire： The Story of BRAF Fusion Gene Fusion Spectrum
XU Chun-wei1, WANG Wen-xian2, SONG Yong3
Authors’ address：1. Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fuzhou 350014,China
2. Department of Thoracic Neoplasms, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022,China
3. Department of Respiratory, Nanjinɡ General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, China
Abstract
Key words: neoplasms; BRAF fusion gene

2017年5月, 《Nat Med》杂志发表了一篇重量级文章, MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法, 开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究, 他们对1万多名晚期癌症患者、接近300多种肿瘤进行二代基因测序, 同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息, 其中BRAF融合39例, 非小细胞肺癌占0.38%（6/1 563）, 且均为肺腺癌, 融合伙伴AGK 2例（33.33%）, PJA2、SND1、MRPS33和PARP12各1例（16.67%）; 结直肠癌占0.20%（2/978）, 融合伙伴CUL1和AGAP3各1例; 乳腺癌0.08%（1/1 237）, 融合伙伴为AGK; 甲状腺癌占1.33%（3/226）, 融合伙伴为KIAA1549, SCRIB和PRKAR2B各1例; 胰腺癌占1.43%（7/490）, 融合伙伴SND1占71.43%（5/7）, GIPC2和JHDM1D各1例; 前列腺癌占0.80%（5/623）, 融合伙伴SND1占40%（2/5）, VIPR2、ZNF207和MKRN1各1例; 胆囊癌占0.41%（1/242）, 融合伙伴为PRKAR1B; 卵巢癌占0.46%（1/217）, 融合伙伴为MKRN1; 黑色素瘤占1.71%（6/350）, 融合伙伴CDK5RAP2占33.34%（2/6）, KIAA1549、METTL2B、NCRNA00244和PHTF2各1例; 胶质瘤占0.78%（4/512）, 融合伙伴KIAA1549占50%（2/4）, FAM131B和CCDC6各1例; 生殖细胞肿瘤占0.37%（1/268）, 融合伙伴为MKRN1; 软组织肿瘤占0.46%（2/438）, 融合伙伴为RBM33和OSBPL9各1例[1]。

随后, 2017年6月ASCO年会上, Reddy等[2]报道通过二代测序技术在17 128例非小细胞肺癌患者中发现42例（0.25%）发生BRAF融合现象, 这些患者年龄在44~93岁之间, 中位年龄67岁, 一半以上均为女性, 穿刺活检原发灶和转移灶的比例为1∶ 1, 组织类型大部分为腺癌76.19%（32/42）, 融合伙伴AGK占7.14%（3/42）, TRIM24、BRAF、DOCK4和ARMC10占4.76%（2/42）, 其余UBN2、NUP214、TRIO、PARP12、TRIM4、PTPN13、LMO7、ZC3HAV1、EPS15、PTPN2、BIN1、BTF3L4、GHR、SND1、MKRN1、GRM8、KCND2、EYS和AP3B1各占2.38%（1/42）, 融合伙伴未知占30.95%（13/42）; 伴随基因TP53（67%）、CDKN2A（31%）、EGFR（29%）、CDKN2B（26%）, 其中EGFR伴随患者中6例为19del、 3例为L858R、1例为L861Q。

BRAF是RAF基因家族成员, 位于人染色体7q34, RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中位于KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶, 在MAPK 信号通路中发挥重要作用。当BRAF基因发生致癌性改变被激活时, 会持续磷酸化MEK, 并促进细胞的生长、增殖及生存。BRAF基因改变最常见为突变, 特别是V600E最为著名, 融合少见。以上两篇目前最新报道开启了BRAF基因融合谱的故事。

BRAF融合基因起初在甲状腺癌中报道, 2005年Ciampi等[3]首次在甲状腺癌中报道存在AKAP9-BRAF融合为一种激活MAPK信号通路的新机制, 开启了BRAF融合研究的新篇章, 但目前研究最多见的是在胶质瘤的亚型毛细胞星形细胞瘤中对BRAF融合的研究, 特别是KIAA1549-BRAF融合, 大约70%的毛细胞星形细胞瘤中出现了KIAA1549和BRAF之间的融合。这种在染色体7q34获得的BRAF融合基因在他们所研究的毛细胞型星形细胞瘤中出现的概率为65.90%（29/44）[4]。在毛细胞星形细胞瘤中, 其他BRAF融合类型为FAM131-BRAF、RNF130-BRAF、CLCN6-BRAF、MKRN1-BRAF、GNAI1-BRAF、GTF2I-BRAF和TMEM106B-BRAF [5, 6, 7, 8]。

在其他肿瘤, 如黑色素瘤中, BRAF融合类型文献报道有AGAP3-BRAF、ZNF767-BRAF、NFIC-BRAF、TMEM178B-BRAF、DGKI-BRAF [9, 10], 胰腺腺泡细胞癌中存在SND1-BRAF融合[11], 软组织肿瘤中存在TOM1L2-BRAF融合[12], 甲状腺癌中AKAP9-BRAF、 AGK-BRAF、OSBPL9-BRAF 融合[3, 13, 14], 郎格罕细胞组织细胞增生症中有PACSIN2-BRAF融合 [15]。

BRAF融合基因在非小细胞肺癌, 特别是肺腺癌中, 作为少见的融合基因, 可能是EGFR-TKI获得性耐药的机制之一, 患者入组BRAF抑制剂和MEKi抑制剂临床研究可能从中获益, 二代测序技术的发现和应用有着巨大的前景和临床应用价值, 值得重视。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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