手术作为早期非小细胞肺癌的治愈手段之一, 有着不可撼动的地位, 然而由于肿瘤负荷等因素导致术前微转移存在, 30%~70%的术后患者不可避免地走向复发转移的命运。因此, 基于国外多项回顾性和前瞻性研究, 广泛推荐Ⅱ ~Ⅲ A期患者接受术后辅助化疗以延长复发转移时间。

尽管IALT和LACE两项大型荟萃分析奠定了早期手术后辅助化疗地位, 但其有限的疗效以及不可忽视的毒副反应似乎使辅助化疗走入平台期。随着靶向治疗在晚期携带驱动基因突变非小细胞肺癌的屡战告捷, 以靶向治疗为策略的辅助设计应运而生, 针对早期携带驱动基因突变患者, 术后靶向辅助治疗能否带来新思路?众所周知, EGFR基因突变是预测EGFR-TKI疗效的生物标志物, 然而既往基于EGFR-TKI辅助治疗的临床试验并未将EGFR作为纳入标准, 或是错误选择EGFR检测手段, 最终均以阴性结果收场。

上海复旦大学附属肿瘤医院胸外科陈海泉教授团队发表的一项Meta分析^[1], 汇总既往比较辅助EGFR-TKI和化疗疗效的相关研究, 探讨术后辅助EGFR-TKI的疗效并为未来的辅助靶向临床试验设计开展提供了新的证据。

非选择人群中辅助TKI治疗效果

研究共纳入5项临床研究共计1 960例患者数据, 其中1 019例患者接受TKI辅助治疗。基于随机效应模型, 辅助靶向治疗组无病生存期显著获益（风险比0.86, 95%可信区间0.74~1.00）, 此项结果虽无明显发表偏倚但纳入的5项研究之间异质性明显（I²=83.4%, P< 0.001）。

考虑到EGFR-TKI的辅助治疗时长可能会对无病生存期产生影响, 当研究者将治疗时长的cut-off值定义为10个月时, 长于10个月的患者与短于10个月的患者相比, 二者的无病生存期并无明显差异, 但当cut-off值提高至18个月时, 治疗时间长于18个月的患者在无病生存期方面显著获益。至于总生存期, 相比对照组, 辅助TKI组并无明显获益。

EGFR突变人群中辅助TKI治疗效果

5项研究共计660例EGFR突变患者纳入分析, 其中254例接受辅助TKI治疗。结果显示辅助TKI治疗组无病生存期显著获益（风险比0.48, 95%可信区间0.36~0.65）, 意味着辅助TKI治疗将术后复发相对风险降低了52%, 相当于3年无病生存期有9.5%的绝对获益, 并且此项结果无明显异质性和发表偏倚。而在总生存方面, 辅助TKI治疗组稍显优势（边缘统计学差异, 风险比0.72, 95%可信区间0.49~1.06）。

辅助TKI治疗与复发转移模式

基于1 536例患者的分析结果, EGFR-TKI辅助治疗将远处转移概率由25.1%降至20.6% （比值比0.71, 95%可信区间0.56~0.92）, 但未能影响局部复发情况。

研究者进一步从复发转移部位方面分析, 辅助TKI治疗组与对照组患者中, 肺部均是最常见复发转移部位, 分别有17.4%与16.6%。虽然辅助TKI治疗有降低脑转移和骨转移的趋势, 但差异未达到统计学意义。

评论：

目前辅助靶向治疗的主要挑战是肿瘤内异质性以及在早期患者中使用靶向治疗是否会影响肿瘤生物学特性的争议。所谓肿瘤内异质性即肿瘤存在具有不同分子特征的亚群细胞。若某类细胞亚群基因状态为野生型或其他耐药突变, 那么靶向治疗对这部分细胞群无效。克服异质性的一种可能治疗方法便是将靶向治疗药物与化疗药物相结合。JMIT临床研究发现, 在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中, 相对于单独使用吉非替尼, 一线使用吉非替尼联合培美曲塞会获得更优越的无进展生存期, 而总生存期的数据尚不成熟。这种联合方法在辅助治疗中的效果需要更大规模的临床试验来证实。另外一种担忧则是辅助靶向是否会诱导肿瘤产生更多的耐药基因, 这一点我们可以根据肿瘤复发时的二次活检结果来判断。在SELECT研究中, 15例复发患者进行二次活检仅发现1例T790M突变, 有63%的患者再次接受TKI治疗后无进展生存期长达10个月, 说明使用厄洛替尼辅助治疗的患者在复发后依然对TKI敏感。TRACERx研究同样也提示即使在选择压力下, 常见通路表达会下调, 但在复发灶的亚克隆分支中仍会富集主克隆基因或通路变异, 部分解释了靶向药物耐药后继续维持靶向治疗仍可带来一定获益。

在治疗时长方面, 普遍认为治疗时间越长获益越明显。在GIST研究中, 接受伊马替尼治疗3年的患者在无病生存期和总生存期方面均优于治疗1年的患者。本研究中, 以治疗时间为10个月为cut-off值并未观察到显著疗效差异, 而以18个月为cut-off值时可以观察到, TKI应用越久, 疗效越好的现象。今年ASCO大会上汇报的ADJUVANT研究的中位TKI应用时间为21.9个月, 也是饱受质疑的一点, 假如TKI应用时间为1年左右（与10个月相近）, 是否会得到不一样的结果。正在进行中的NCT01746251临床试验着重于探索辅助TKI不同治疗时长与疗效的相关性, 也许会为辅助TKI最佳治疗时间问题拨云开雾。

该项研究为首个探索辅助TKI疗效的Meta分析, 揭示了TKI辅助治疗在EGFR基因突变人群中的显著疗效, 即将术后复发相对风险降低了52%, 并显著减少肿瘤远处转移。所谓“ 殊途同归” , 我们之所以在拥有辅助化疗这一治疗手段的基础上继续探索辅助靶向治疗, 是因为我们都期望患者可以用最低的“ 副作用” 成本, 取得最大的生存获益。未来辅助靶向治疗临床试验将更着重于探索最佳治疗时间及联合化疗的有效性。