2017年8月31日, 美国FDA正式批准诺华公司的第一个基因治疗药物— — 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T） Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市的历史重磅消息, 这种治疗药物获批, 标志着CAR-T的疗效、安全性和生产流程都获得FDA正式认可, 也将加速更多细胞治疗产品上市, 造福肿瘤患者。

CARs, 即嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors）, 它是通过基因转导技术, 把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列的融合蛋白表达到T细胞表面^{[1, 2]}。第一代CARs由胞内刺激区CD3ζ 和胞外scFv组成; 第二代和第三代CARs在第一代的基础上增加了共刺激因子CD28和/或CD137（4-1BB）; 第四代CARs在第三代的基础上增加了可选择性的标记及编码CARs扩增、自杀的启动子。自从第一例儿童患者Emily Whitehead奇迹般获得新生后, 一石激起千层浪, 2013 年底第55 届美国血液学年会公布的早期临床试验结果提示, 在复发、难治或耐药的儿童和成人B 细胞恶性肿瘤（包括慢性、急性淋巴细胞性白血病和B细胞淋巴瘤）中, 抗CD19的CAR-T 细胞治疗反应的有效率仍能达到60%~80%。从此, CAR-T声名大噪, 《Science》杂志评之为2013年在免疫肿瘤治疗中的重大科学突破。随后, 临床试验如雨后春笋般涌现, CAR-T在血液肿瘤中大放异彩, 全球25个研究中心亦证实了其安全性及有效性, 在接受CAR-T治疗的66例儿童及年轻成人复发难治B细胞淋巴细胞白血病患者中, 有效率达83%, 6个月后75%患者持续有效, 随访12个月后64%依然有效, 基于此, 2017年FDA批准CAR-T用于25岁以下的复发或难治性 B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者。

尽管CAR-T疗效如此显著, 但其治疗导致的包括细胞因子风暴、神经毒性等严重不良事件也不容忽视^[3], 且目前主要在治疗B细胞恶性肿瘤中取得显著疗效, 但在其他的恶性肿瘤的临床研究中, 仍面临不少困难与挑战。如难以找到特异性靶点; 治疗实体肿瘤由于内部微环境对免疫细胞功能的抑制亦使得疗效不尽如人意。另外, 由于机体对CAR衍生的外源多肽的免疫识别从而导致CAR-T的破坏, CAR-T的耐药性、持久性以及脱靶效应等均面临巨大的挑战。因此, 如何通过优化CAR-T结构设计, 使其更精准识别肿瘤细胞、克服肿瘤相关的免疫抑制微环境来提高有效性, 改善其持久性并减少相关不良反应等研究均迫在眉睫。目前研究发现, 在抗CD19 CAR-T治疗无效或CD19阴性的难治或复发B细胞白血病中, 分别使用抗CD22、抗CD20等靶向CAR-T治疗均取得不错的疗效。增强CAR-T细胞有效性改造, 主要集中使其同时分泌IL-12、PD-1; 反转免疫抑制信号; 双重识别靶点串联等^{[1, 4]}。提高安全性改造, 主要集中在引入自杀基因开关; 通过特异性抗体和CAR-T偶联等。其他措施还包括通过与抑制性受体-配体如PD-1配体、CTLA-4配体的相互作用从而对单克隆抗体进行阻断以解除T细胞抑制, 通过基因编辑获得同种异体CAR-T等相关研究来进一步优化CAR-T。

CAR-T是肿瘤免疫疗法的里程碑式事件, 但对CAR-T结构进一步优化仍任重而道远, 我们期待它能更安全、更有效、更持久、更广泛地应用于肿瘤治疗中。