既往人群和睡眠中心的临床研究提示, 阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）与心血管事件尤其是卒中之间有着密切的联系。随机对照研究也证实, 持续气道正压通气（continuos positive airway pressure, CPAP）治疗可降低难治性高血压患者的收缩压, 改善内皮细胞功能, 提高胰岛素的敏感性。而临床研究也提示CPAP治疗可减低心血管疾病的死亡率和并发症。心血管疾病患者合并OSA很常见, 几乎影响到40%~60%的患者。在这些患者中依然有再次出现心血管事件的风险, CPAP能否预防这些患者再次出现心脑血管事件尚不清楚。发表在2016年《N Engl J Med》的一项国际多中心、平行对照、非盲、终点评估的研究为我们带来了一些启示^[1]。

该研究纳入来自7个国家、89个临床中心、总计2 717名年龄在45~75岁、有冠心病（coronary artery disease, CAD）或脑血管病且有中重度OSA的患者。随机分成两组, 一组接受CPAP治疗加常规治疗, 另一组仅仅给予常规治疗。研究的主要终点事件为由于心血管事件引起的死亡、心肌梗死、卒中或因不稳定性心绞痛、心功能衰竭、短暂脑缺血发作引起的入院。次要终点事件为其他的心血管事件结果、生活质量、打鼾、日间嗜睡和情绪。结果发现, 在CPAP治疗组, 其每晚平均使用CPAP时间为3.3小时, 呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index, AHI）从基线值的每小时29次减少到在随访期间的每小时2.7次。在随访的3.7年中, 主要终点事件出现在CPAP组229名（占17%）患者中, 对照组为207名（占15.4%）患者中, 两组之间再次出现的心血管事件无明显差别。但CPAP可显著减少打鼾和日间嗜睡, 能改善生活质量和情绪。因此, 和常规治疗组相比较, CPAP治疗组并不能预防中重度 OSA合并心血管患者再次出现心血管事件。

当然, 在整个研究期间, CPAP的平均每晚使用时间为3.3小时, 这样一个时间对预防心血管事件的再次出现是否足够, 值得进一步探究。另外, 在研究中使用了简单的筛选装置（APNEA-LINK, 基于氧饱和度和气流来分析）, 而不是标准的多导睡眠监测（polysomnography, PSG）。但这样一个简单装置在大规模筛选和诊断患者方面更为可行, 相对可靠, 容易操作。再者, 该研究在患者的入选过程中, 由于伦理上的原因, 排除了嗜睡较重[Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale, ESS）评分> 15]以及低氧较明显的OSA患者, 相对病情比较轻, 也许对最终结果有一定的影响。

正如前面我们提到的, OSA合并CAD很常见, CPAP治疗可改善嗜睡和生活质量。但大多数合并OSA的CAD患者主诉无嗜睡, 也就是所谓无症状患者。有随机对照研究证实对合并有OSA的高血压患者给予CPAP治疗可降低血压。但对无症状的（也就是无明显嗜睡）的高血压患者, CPAP对血压无影响。目前缺少来自于无症状CAD患者CPAP能否减少其心血管病发病率和死亡率的数据。一个单中心前瞻性随机平行对照研究对此进行了探讨^[2]。

该研究的目标人群为有冠脉造影证实的CAD患者。无嗜睡OSA的CAD患者（AHI≥ 15次/h, ESS评分< 10）, 随机分为有/无CPAP治疗组; 另外有嗜睡OSA的CAD患者（AHI≥ 15次/h, ESS评分> 10）给予CPAP治疗和无OSA的CAD患者作为另外2个额外对照组。总共有244名无症状OSA患者纳入随机对照研究。122名给予CPAP治疗, 122名未给予CPAP治疗。研究的主要终点指标为重复发生的血管重建、心肌梗死、卒中和心血管疾病死亡率。平均随访时间为56.9个月。结果发现, 随访期间, CPAP组有22例患者（18.1%）达到终点事件, 而非CPAP组有27例（22.1%）, 两者之间无显著差异。进一步的分析发现, 每晚使用CPAP 3小时的两组间无差异, 但使用4小时以上则有显著的组间差异。

这项研究提示我们, 常规的CPAP治疗对于无嗜睡OSA的CAD患者, 不能明显减少长期的心血管事件发生率, 其有益作用出现在合并症和CPAP依从性的调整后。该研究是第一项随机对照、涉及CPAP对无嗜睡OSA的CAD患者心血管事件作用的长期观察研究。从这项研究我们也许会发现无嗜睡OSA患者其CPAP依从性是一个问题, 通常这部分患者认为CPAP治疗并没有带来益处。但如果给予每晚4小时以上的CPAP治疗, 结果将会不同。这项研究也提示我们, 对这部分患者给予CPAP是可行的。而SAVE研究中CPAP治疗的依从性低于此研究。当然, 对OSA的治疗不只限于CPAP治疗, 其他治疗如减重、口腔矫治器等同样也能得到益处。值得一提的是, 该研究在整个研究期间, 只有一位失访患者。

当然正如作者提到的, 该研究也有其局限性。如它是一个单中心研究, 无嗜睡患者的评价仅仅依靠ESS评分; 无嗜睡OSA患者其CPAP依从性低于试验预期; 另外, 该试验是非盲、无安慰剂对照组的研究等。因此, 需要进一步大规模多中心不同人群临床试验证实。

睡眠呼吸障碍在射血分数减低的心功能衰竭患者中很常见, 据报道发病率为50%~75%。OSA在这部分患者中比一般人群更常见; 中枢性睡眠呼吸暂停, 特征为陈-施氏呼吸, 在心功能衰竭伴射血分数减低的患者中占25%~40%。同时出现的中枢性呼吸暂停加重了心功能衰竭的严重程度, 使得心功能进一步恶化。它是心功能衰竭患者死亡和较差预后的独立危险因素。加拿大的一项研究（CANPAP研究）, 观察CPAP治疗对有中枢性睡眠呼吸暂停且射血分数减低的心功能衰竭患者, 其发病率和死亡率并没有显示出有益的作用, 因而该研究停止。但进一步分析发现, 如果AHI减低到15次/h以下, 也许死亡率会减低。适应性伺服通气（adaptive servo-ventilation, ASV）治疗是一种无创通气的治疗模式, 它可以有效地改善中枢性睡眠暂停。因此, 这项研究旨在调查ASV对有中枢性睡眠呼吸暂停且射血分数减低的心功能衰竭患者, 生存率和心血管结果的影响^[3]。

该研究是一个国际多中心、随机平行对照研究。91个研究中心参与, 纳入患者1 325例, 其中ASV组666例, 对照组659例。纳入22岁以上有症状的慢性心功能衰竭且射血分数减低的患者, 包括左心室射血分数< 45%, NYHA心功能衰竭Ⅲ 级或Ⅳ 级; 或NYHAⅡ 级, 但在24个月当中至少有一次因心功能衰竭入院治疗; 以中枢性睡眠呼吸暂停为主（AHI≥ 15次/h, > 50%的中枢性呼吸暂停和中枢性AHI> 10次/h）。ASV治疗设置, 呼气压力5 cmH2O, 最小压力支持水平3 cmH₂O, 最大吸气压力支持10 cmH₂O。呼气压人工增加到足以消除所有的阻塞性睡眠暂停, 最大压力支持水平调到足以消除所有的中枢性睡眠呼吸暂停。治疗初始给予全面罩。研究终点为任何原因导致的死亡、危及生命的心血管事件的干预、慢性心功能衰竭恶化而入院等这些事件的第一次出现。同时进行生活质量问卷评估。结果发现, ASV组在12个月中, AHI平均为6.6次/h, 主要研究终点事件的发生率与对照组比较无显著差异（54.1% vs. 50.8%, P=0.10）。而全因死亡率和心血管疾病死亡率ASV组则显著高于对照组。生活质量问卷评估在这两组之间也无显著差异, 只有ASV组的ESS评分减少。6分钟步行试验在这两组都逐渐减退, 但ASV组似乎更显著。

这个研究所看到的完全不同于我们之前的一些小规模研究和Meta分析的结果。以前的研究提示ASV可以改善生物学标志物、左心室射血分数、生活质量评分, 并且死亡率下降。对于这样一个结果, 事实上研究者也没有预料到, 也无法解释这样的结果, 其病理生理机制不清楚。可能的原因是中枢性睡眠呼吸暂停也许是心功能衰竭患者的一个代偿机制, 而中枢性睡眠呼吸暂停（尤其是陈-施氏呼吸）其潜在的有益作用被ASV减弱。另外的原因, 也许正压通气治疗损害了某些患者的心功能。当然, 作者也提到该研究的一些局限性, 如非盲设计, 女性患者较少, 患者为射血分数减少的心功能衰竭患者, 该结果不能用来推断心功能正常的患者。同样, 该结果也不能用于推断以阻塞性睡眠呼吸暂停为主的心功能衰竭患者。此外, 不同商业公司的ASV仪器由于采取的算法不同, 也需要注意。

CPAP是睡眠呼吸暂停主要的治疗手段, 其他如减重、口腔矫治器以及外科手术也是可考虑的手段。而OSA患者的一个主要病理生理机制为睡眠期间上气道扩张肌肌力的减低。以往的研究证实上气道的电刺激能够增加上气道扩张肌的张力, 从而维持睡眠期间上气道保持开放。2014年一项研究证实使用植入的刺激器, 刺激舌下神经可用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。以前的研究证实经皮电刺激可有效地减少呼吸暂停指数, 改善血氧饱和度。Joerg Steier研究小组证实持续经皮电刺激（continuous transcutaneous electrical stimulation, CTES）在睡眠期间刺激上气道是可行且有效的。因此他们设计了一项随机双盲对照临床试验^[4]。

纳入18~75岁, 体质量指数18~40 kg/m², 血氧饱和度下降指数（oxygen desaturation index, ODI）≥ 15次/h或ODI≥ 5次/h同时ESS≥ 10的OSA患者。患者被随机交叉进入两个治疗组的一组。一组在第一个晚上给予CTES, 第二晚上给予假CTES; 另外一组以相反的顺序进行试验。主要研究终点指标为ODI的改变。其他的终点指标包括AHI、夜间血氧水平和ESS评分。结果发现, 同假CETS组相比较, CETS组ODI减少4.1次/h; 患者对刺激的耐受性良好。治疗反应较好的主要是轻中度患者, 占47.2%。在这个亚组中, ODI减少约10次/h。

该研究是第一个对CTES进行随机双盲、有对照组证实其可行性的临床试验, 提示使用电刺激可解决呼吸暂停期间的上气道阻塞。而患者的睡眠结构并没有受到电刺激的影响。同舌下神经电刺激相比较, CETS作用较小, 正如作者所述, 受到一些因素的影响, 如有效电刺激的输送受到皮肤和软组织阻抗的影响。刺激的频率、时间、波幅在长时间维持避免肌肉疲劳也需要考虑。而且, 也需要考虑刺激的强度, 以避免干扰患者的睡眠。

我们知道, OSA可引起高血压, 增加心血管疾病的风险。CPAP是有效的治疗方法, 它可改善OSA的症状, 如嗜睡; Meta分析也提示它可降低血压2 mmHg。而由于某些患者对CPAP耐受性差, 不得不采取口腔矫治器来进行治疗。口腔矫治器能否减低血压不是很清楚, 有关它的随机对照研究很少。关于CPAP和口腔矫治器对血压减低的比较研究就更少见。发表在2015年JAMA杂志上的一项研究工作, 通过Network Meta 分析比较了这两种治疗方法对OSA患者收缩压及舒张压的影响^[5]。

所有纳入的研究均是随机对照试验, 患者年龄在18岁以上诊断OSA（AHI≥ 5次/h）。至少接受两种治疗：（1）CPAP; （2）口腔矫治器; （3）对照治疗, 如假CPAP、安慰性口腔矫治器或保守治疗。而且所有的研究均需有随访期间的血压（收缩压和舒张压）测量数据。最后共纳入51个随机研究进行Meta分析。由于很少有CPAP和口腔矫治器对血压影响的直接比较研究, 因此采用了Network Meta分析。结果发现, 和对照组比较, CPAP降低收缩压2.5 mmHg、舒张压2.0 mmHg。每晚增加平均1小时的CPAP使用时间, 可额外减低收缩压1.5 mmHg、舒张压0.9 mmHg。和对照组比较, 口腔矫治器降低收缩压2.1 mmHg、舒张压1.9 mmHg。CPAP和口腔矫治器相比较, 两种治疗方法对收缩压和舒张压的影响无显著性差异。

这是第一个使用Network Meta分析比较CPAP和口腔矫治器对OSA患者血压影响的研究。和以前的有些研究结果不同, 曾有研究提示口腔矫治器不能降低OSA患者的血压, 也许和纳入的研究数量有关。另外, CPAP降低血压和其使用的时间以及患者的基础血压较高有关。该研究的局限性在于仅仅涉及两种治疗方法的比较, 排除了其他治疗方法, 如减重。另外, 该研究没有得到所有研究中日间连续血压数据^[5]。