19缺失、21 L858R点突变是肺癌患者最常见的两种EGFR突变类型（80%~90%）, 这类患者接受EGFR-TKI靶向治疗的客观缓解率高（> 70%）, 中位生存期较化疗显著延长（无进展生存期> 10个月）。然而, 对于非常见EGFR突变, 如L861Q、G719X、20ins及复合型突变, 我们知之甚少, 且多数已发表的研究样本量都比较小, 无法交出具有统计学意义的、让人满意的答卷。近日广东省肺癌研究所涂海燕主任在《Lung Cancer》上发表的一篇题为 “ EGFR非常见突变的系统性分析” 值得关注^[1]。

该研究用NGS和ARMS法从5 000多例肺癌患者中筛选出1 837例EGFR突变的肺癌患者, 其中EGFR非常见突变218例, 占所有EGFR突变患者的12%。在该研究中, EGFR非常见突变定义为除去19缺失和L858R点突变的所有EGFR突变, 主要包括20外显子插入（20ins, 31%）、G719X点突变（21%）、L858R复合型突变（17%）、T790M复合型突变（14%）以及其他突变类型（17%）。即在非常见突变中, 20ins和G719X点突变最为常见。此外, 与EGFR常见突变相比, 非常见突变在男性和吸烟患者中发生率更高, 分别为54.1% vs. 44.4%（P=0.007）和30.7% vs. 24.3%（P=0.039）。

在218例EGFR非常见突变患者中, 作者筛选出97例接受EGFR-TKI治疗的晚期肺癌患者, 进一步分析他们的主要临床疗效指标, 如客观缓解率、无进展生存期及总生存期。20ins和复合型T790M突变的患者疗效最差, 中位无进展生存期仅3.0个月和1.0个月。L858R复合型突变和G791X点突变的患者疗效最好, 中位无进展生存期分别是15.2个月（95%可信区间 8.7~21.7个月）和11.6个月（95%可信区间 3.6~19.6个月）, 这两种非常见突变的疗效显著, 提示对L858R复合型突变或G719X点突变的患者可一线使用EGFR-TKI治疗。

为了证明上述观点, 作者进一步比较了EGFR-TKI与化疗在非常见突变患者中的临床疗效, 其中39例患者接受EGFR-TKI治疗, 根据上述结果将该组患者进一步细分为TKI-A组（20ins和T790M）和TKI-B组（L858R复合型、G719X点突变及其他类型）; 58例患者接受化疗。TKI-A、TKI-B和化疗组患者的客观缓解率分别为10.0%、58.6%和17.2%（P< 0.001）, 三组的中位无进展生存期分别为2.0个月、11.6个月和5.5个月（P< 0.001）, 三组的中位总生存期分别为16.8个月、22.3个月和16.9个月, 但差异没有统计学意义（P=0.540）。

该研究是目前对于中国肺癌患者EGFR非常见突变的最大样本量研究, 共筛选了2007-2014年的5 000多例患者, 最后得出EGFR非常见突变发生率为12%。首次得出性别与EGFR非常见突变的具有统计学意义的关系, 即EGFR非常见突变患者中男性占比更高。基于生存分析的研究结果, 为EGFR非常见突变（非T790M非20ins）, 尤其是L858R复合型突变, 一线使用EGFR-TKI找到临床依据, 这一研究将使得EGFR突变患者的治疗更为精准更为个体化。