Ponikowski P, van Veldhuisen D J, Comin-Colet J, et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency[J]. Eur Heart J, 2015, 36（11）： 657-668.

1b。

• 心力衰竭的治疗手段有长足进步, 但发病率、死亡率仍居高不下, 同时, 心力衰竭患者生活质量严重下降。共存的心血管或非心血管疾病常常加重心力衰竭症状和病情进展, 共存病也成为潜在治疗心力衰竭的干预目标。

• 最近发现大约50%慢性心力衰竭患者存在铁缺乏, 缺铁不仅可以影响血液携氧能力, 也可以影响细胞对氧的利用, 甚至可以通过分子信号传导通路, 导致左心室肥厚及扩张、心肌纤维化, 进一步加重慢性心力衰竭。因此, 铁缺乏可以加重心力衰竭患者的疲乏、运动耐量下降等症状, 影响活动能力^[1]。

• 一项对心力衰竭患者的长期研究发现, 心力衰竭合并缺铁性贫血的死亡风险是无铁缺乏和贫血的心力衰竭患者的3.38倍^[2]。

• 与传统观点相反, 铁缺乏对心力衰竭的不利后果却与贫血、年龄、肾功能等因素无关, 因此, 纠正铁缺乏以改善心力衰竭预后已成为非常有吸引力的研究热点, 并且也得到初步验证。

• 前期的研究存在只是单中心研究、研究周期短、非盲法设计等缺陷^{[3, 4]}, 无法证实长期静脉铁剂治疗对心力衰竭患者的获益以及风险。

评价心力衰竭合并铁缺乏患者长期静脉补充铁剂的获益和安全性。

• 研究条件：Confirm-HF临床试验。 包括波兰、荷兰、西班牙、德国、英国、瑞士、意大利、俄罗斯、乌克兰9个国家的41个研究机构参与。

• 研究起止时间：2011年9月至2013年2月。

• 研究方法：多中心、双盲、前瞻性随机安慰剂对照试验。

• 研究对象：门诊心力衰竭患者。

入组标准：NYHA Ⅱ ~Ⅲ 级稳定的心力衰竭门诊患者, 年龄大于18岁, 合并：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≤ 45%、利钠肽升高[脑利钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）> 100 pg/mL, 和/或NT-proBNP> 400 pg/mL]、铁缺乏（iron deficiency, ID）[定义为：血清铁蛋白< 100 ng/mL; 或血清铁蛋白100~300 ng/mL, 转铁蛋白饱和度（transferrin saturation, TSAT）< 20%, 血红蛋白（hemoglobin, HB）< 15 mg/dL]。

排除标准：需输血治疗、不能行6分钟步行试验（6 min walk test, 6MWT）、患者合并未控制的高血压、感染、肿瘤、严重的肝肾功能受损。

• 干预措施：共纳入304名患者, 基线访视时获取病史、体格检查、12导联心电图、评估NYHA心功能分级、6MWT、生活质量（quality of life, QoL） 评估。按1∶ 1比例随机分为静脉注射羧基麦芽糖铁（ferric carboxymaltose, FCM）组或静脉注射生理盐水安慰剂组, 每组患者又分为HB< 12.0 g/dL和HB≥ 12.0 g/dL二个亚组。随后按方案进行52周的治疗和随访。

• 评价指标：主要终点指标为与基线相比治疗24周6MWT的变化, 次要终点指标包括6周、12周、24周、36周和52周时NYHA分级、患者整体评分（patient global assessment, PGA）、6MWT、QoL、疲劳评分以及静脉注射铁剂引起的心力衰竭恶化再入院率。

3例患者（2例为FCM组）因缺乏既往基线疗效评估剔除疗效分析。后续随访：150例FCM组患者中29例（19.3%）未完成试验, 其中12例（8.0%）在随访期死亡; 151例对照组患者中24例（15.9%）未完成试验, 其中14例（9.3%）在随访期死亡。FCM组和对照组完成试验例数分别为123例和128例, 基线临床特征两组无显著差异。

6.1 主要终点指标

FCM组和对照组基线6MWT距离[均值（方差）] 差异无统计学意义 [288（98）m vs. 302（97）m]。24周随访时, 6MWT距离：FCM组较基线增加（18± 8） m, 对照组较基线减少（16± 8）m, FCM组6MWT距离较基线显著增加[（33± 11）m, P=0.002], 并且在随访期持续获益（见图1）。

图1

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	图1 两组患者的6MWT 比较

6.2 次要终点指标

FCM组与对照组相比各项观察指标均呈现显著获益, PGA： 12周时P=0.035, 24周时P=0.047, 36周和52周时均P=0.001; NYHA分级：24周时P=0.004, 36周和52周时均P< 0.001; 疲劳评分明显改善：12周时P=0.009, 24周时P=0.002, 36周时P< 0.001, 52周时P=0.002, 见图2; QOL 自12周起均有明显改善, 见图3。

图2

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	图2 两组患者的疲劳评分比较

图3

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	图3 两组患者的QoL 评分比较

6.3 恶化事件

FCM组患者因心力衰竭恶化而住院的风险下降了61％（风险比0.39, P=0.009）, 见图4, 而两组死亡人数和不良事件发生率无明显差异。

图4

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	图4 两组患者的再住院比例比较

静脉铁剂治疗合并铁缺乏的有症状心力衰竭患者可以改善患者心功能、心力衰竭症状以及生活质量, 并可减少心力衰竭恶化入院率。

本研究开始前, 虽然欧洲及美国心力衰竭指南中均肯定心力衰竭患者普遍合并铁缺乏, 且其增加了心力衰竭管理及进程的复杂性, 并建议心力衰竭患者行实验室检查明确是否合并铁缺乏^{[5, 6]}。由于缺乏补铁治疗临床获益的数据支持, 指南无法给予明确建议。前期也只有一项中等规模、双盲、安慰剂对照、6个月随访期的FAIR-HF研究, 显示静脉铁治疗能改善心力衰竭合并铁缺乏患者的功能状态、运动耐力和QoL, 因此无法对心力衰竭合并铁缺乏患者进行强有力的推荐和建议, 需要更大规模、更长周期、多中心研究来证实。

本研究为一项多中心、双盲、安慰剂对照为期52周的临床研究, 论据充分, 结果可信。本研究证实, 静脉铁剂治疗组24周时 6MWT距离显著增加[与安慰剂组比增加 （33± 11）m], 并持续至 52 周。从24周开始, 静脉铁剂治疗组NYHA分级、患者整体评价、生活质量和疲劳评分均明显改善, 心力衰竭恶化住院率也显著降低。本研究结果可以作为循证医学证据的有效补充。2017年美国心脏病学会/美国心脏学会 《心力衰竭诊断管理指南更新》中指出, NYHA分级Ⅱ ~Ⅲ 级合并铁缺乏患者静脉给予铁剂可以改善心力衰竭功能及QoL（CORⅡ b, LOE B-R）; 2016年欧洲心脏病学会《急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》给予明确推荐：对于慢性心力衰竭射血分数降低（heart failure reduced ejection fraction, HFrEF）合并铁缺乏患者建议静脉给予FCM从而改善心力衰竭症状、促进心力衰竭患者运动耐力和生活质量（ClassⅡ a, Level A）^{[7, 8]}。

本研究虽然证实了静脉铁剂治疗降低了心力衰竭恶化的住院率, 但与对照组相比死亡率和不良事件发生率等相差无几。若能延长研究时间并扩大样本量, 或许可能获得静脉铁剂治疗降低心力衰竭伴铁缺乏患者死亡率或事件率的硬终点指标。研究中的终点指标主观性相对强, 若能增加心脏彩超、NT-proBNP等指标评估心脏功能的改善情况会更客观、可靠。