Cowie M R, Woehrle H, Wegscheider K, et al. Adaptive servo-ventilation for central sleep apnea in systolic heart failure[J]. N Engl J Med, 2015, 373（12）： 1095-1105.

1b。

睡眠呼吸暂停（sleep apnea, SA）是促进心力衰竭发生发展的一个重要因素。SA是指睡眠时口鼻气流消失或明显减弱较基线下降≥ 90%, 持续10秒以上, 包括阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）和中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea, CSA）。前者可见于普通人群及心力衰竭患者, 而后者则常见于心力衰竭患者。CSA常表现为潮式呼吸, 亦称陈-施呼吸, 与射血分数降低心力衰竭的伴发率约25%~40%。CSA的出现与心力衰竭的严重程度平行, 并持续影响心功能。

早前在加拿大进行的一项持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）治疗心力衰竭合并CSA的研究（CANPAP）, 随机对照传统药物治疗与在此基础上加予CPAP治疗对上述患者预后的影响, 该研究提前终止, 并未显示CPAP能改善发病率及死亡率。研究的事后分析提示, 只要呼吸暂停低通气指数（apnea hyponea index, AHI）减少至低于15次/小时, 患者死亡率降低。

适应性伺服通气（adaptive servo-ventilation, ASV）为一种无创通气疗法。在呼气气道正压通气基础上增加伺服控制的吸气压力支持, 此前已被证实能有效减少CSA发生。

探讨在以指南推荐药物治疗基础上, 加予ASV对射血分数降低的心力衰竭伴CSA患者生存期及心血管结局的作用。

• 研究条件：SERVE-HF研究, 全球91个中心参加。

• 研究起止时间：2008年2月至2013年5月。

• 研究方法：国际多中心, 非盲, 平行设计, 前瞻性随机对照临床试验。

• 研究对象：年满22岁, 有症状的慢性心力衰竭患者[左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≤ 45%, 纽约心功能（New York heart association, NYHA）Ⅲ 或Ⅳ 级, 目前正接受基于指南推荐药物治疗且病情稳定], 伴有CSA（AHI≥ 15次/小时, 其中50%以上为中枢性且中枢性AHI≥ 10次/小时）。

• 干预措施：随机接受基于指南推荐药物治疗, 或在药物治疗基础上加予ASV治疗, 具体研究流程见图1。

图1

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	图1 SERVE-HF 研究的流程图

• 评价指标：主要终点指标为按时间评估的事件, 包括全因死亡, 因心力衰竭恶化的计划外住院, 挽救生命的介入治疗（包括心脏移植、心脏骤停后复苏或植入型心律转复除颤器患者因室颤或室速的适当放电）。第一次要终点事件为心源性死亡, 其余同主要终点; 第二次要终点事件为全因的计划外住院及前述主要终点事件。

659例分配至药物治疗（对照）组, 666例分配至ASV治疗（干预）组。干预组60%患者平均每晚使用ASV至少3小时; 12个月时干预组的平均AHI降至6.6次/小时。ASV能有效控制CSA, 受试者的AHI从使用前的31.2次/小时降至使用12个月后的6.6次/小时, 同时氧减指数（oxygen desaturation index, ODI）从使用前的32.5次/小时降至使用12个月后的8.6次/小时, 见表1。但CSA的有效控制最终并未体现在主要终点事件的改善。

首次接受与未接受ASV治疗者60个月时的主要终点[全因死亡、心血管介入治疗（心脏移植或适当植入型心律转复除颤器电击）或意外住院]发生率无明显差异, 但ASV组全因死亡和心血管死亡明显增加, 分别增加28%和34%, 见表2。

表1

表1

表1 ASV 组睡眠呼吸参数变化

表1 ASV 组睡眠呼吸参数变化

表2

表2

表2 终点事件发生率及相对风险

表2 终点事件发生率及相对风险

对已接受基于指南推荐药物治疗的射血分数降低的心力衰竭伴CSA的患者, 加予ASV并不能改善预后, 心血管死亡风险增加34%, 同时未见生活质量及心力衰竭症状的改善。

心力衰竭是全球性公共卫生难题, 是众多心血管疾病的最后阶段和常见死因。对合并CSA的心力衰竭患者, 早期小型研究显示CPAP对合并CSA的心力衰竭患者有帮助, 包括减少室性异位搏动, 降低交感活性, 改善生活质量, 缓解日间嗜睡, 甚至可能降低死亡率及心脏移植可能^{[1, 2]}。之后进行的更大规模的CANPAP研究, 则是为明确CSA合并心力衰竭患者应用CPAP治疗对患者预后影响的随机对照研究。CANPAP研究入选射血分数降低的心力衰竭（LVEF< 40%）合并CSA（AHI> 15次/小时）的患者, 130名和128名患者分别随机分配到CPAP组及非CPAP组（对照组）。结果显示, 3个月后, AHI降低[（-21± 16） 次/小时vs. （-2± 18） 次/小时]、夜间血氧升高、运动耐量及LVEF改善[（2.2%± 5.4%） vs. （0.4%± 5.3 %）]的程度在CPAP组比对照组更显著, 但两组免于心脏移植的生存期却未见差别, 最终平均2年随访显示治疗组与对照组主要事件率亦相同^[3]。而该研究的事后分析则提示若CPAP治疗后CSA得到足够的控制（AHI< 15次/分）, 生存率可获改善^[4]。

基于CANPAP研究模棱两可的研究结果, ASV作为一种更新且耐受性更好的无创通气支持模式面世并进行临床试验。类似CPAP, ASV提供基线持续正压通气, 同时设备还能监测CSA并在潮气量和呼吸频率未达到预先设定阈值时强加数次呼吸, 以满足患者最低通气需求。小规模研究显示ASV在心力衰竭合并CSA患者中控制SA比CPAP更有效。Philippe等^[5]的研究对比射血分数降低的心力衰竭（LVEF≤ 45%）合并CSA（AHI> 15次/小时）患者的ASV和CPAP的治疗效果, 随机分组接受治疗6个月, 结果显示两组均可有效降低AHI, 但仅有ASV可完全纠正CSA（使用后AHI< 10次/小时）; 另外, ASV的依从性以及对生活质量的改善优于CPAP, 而且仅有ASV能显著改善LVEF。之后另一项对比气流触发ASV与CPAP疗效的研究结果类似, 对心力衰竭合并中重度（AHI≥ 15次/分）SA（包括OSA及CSA）患者, ASV更优^[6]。日本的另一项研究也表明, 有效使用ASV（≥ 4小时/晚）可以降低致死性心血管事件并改善生存^[7]。然而以上均为小样本临床试验, 为此, Cowie等^[8]设计并开展SERVE-HF研究, 试图回答在指南推荐的药物治疗基础上加予ASV能否使射血分数降低的心力衰竭伴CSA患者在延长生存期及改善心血管结局方面获益。

然而SERVE-HF研究的最终结果完全在研究者的意料之外, ASV组与对照组间主要终点事件发生率无显著差异, 但全因死亡及心血管性死亡发生率ASV组显著高于药物组。与既往观察替代指标的小型研究不同, 替代指标如症状、生活质量评分或NYHA分级变化, 在SERVE-HF研究的两组患者中也无明显差异。尽管两组患者6分钟步行距离有所减少, 但ASV组活动能力下降更多。有别于此前的CANPAP研究, SERVE-HF研究随访12个月时ASV治疗后受试者的AHI降至6.6次/小时, 可见CSA控制效果理想, 但最终ASV治疗并未显示患者获益, 甚至有害。对于其中ASV治疗CSA对这类心力衰竭患者产生不良作用的具体机制尚不清晰。除了不能排除的偶然性因素, 对心功能很差并且肺毛压很低的患者而言, 正压通气可能产生直接的损伤作用。另一个可能就是部分CSA的出现或许是心力衰竭的代偿机制, 具有保护性作用^[9]。

SERVE-HF是一项精心设计、方法学得当的国际多中心、平行设计、前瞻性随机对照临床试验, 尽管该研究采用非盲设计, 而且研究入选女性患者较少, 但是非盲设计结论通常有利于活性治疗组, 即本研究的ASV组, 尤其是生活质量等主观性较强的指标, 但SERVE-HF研究并未显示出ASV存在优势。因此该研究得出结论, 明确不应将 ASV 方法用于治疗CSA伴有症状性慢性心力衰竭且射血分数下降的患者。CSA与心力衰竭严重程度相关, 因此心功能不全合并CSA患者对心力衰竭的优化药物治疗是至关重要的, 随着心功能的改善, CSA也同时好转, SERVE-HF的结论也进一步支持此观点。SERVE-HF 中观察到的安全信号必须引起心内科及呼吸科医生的高度重视。但应提醒注意的是, 该研究只是针对上述特殊类型的患者, 不可将结论盲目推广至OSA或射血分数正常的心力衰竭患者中。

实际上, 对于射血分数正常的心力衰竭合并OSA或CSA的治疗, 日本Yoshihisa等进行的小规模随机对照研究发现, 射血分数正常的心力衰竭合并中重度SA（不区分SA类型）患者应用ASV治疗, 6个月时心脏舒张功能、血管僵硬度改善, 脑钠素水平降低, 而LVEF、心功能分级未见明显变化^[10]。该团队另一项纳入109名射血分数正常的心力衰竭（LVEF> 50%）合并OSA或CSA患者的研究^[11], 根据SA的不同类型选择气道正压通气模式, 以OSA为主者应用CPAP, CSA为主者选用ASV。6个月时气道正压通气治疗组患者包括右心室分数面积变化、三尖瓣返流压力阶差、第一秒用力呼气容积/用力肺活量等右心功能及肺功能指标均有改善, 而非气道正压通气治疗组无相应变化。而且, 2.5年随访结果显示气道正压通气治疗组的全因死亡率显著低于非气道正压通气治疗组（0% vs. 12.8%, P=0.014）。但该研究为非随机研究, 存在相当多的混杂因素, 对于射血分数正常的心力衰竭合并OSA或CSA的患者的治疗尚需大规模随机对照研究进一步明确。

总之, 基于SERVE-HF研究的结果, 对已接受基于指南推荐药物治疗的射血分数降低的心力衰竭伴CSA的患者, 加予适应性伺服通气并不能改善预后, 反而增加其他风险。因此对上述患者, 禁止应用ASV治疗。但对于OSA或射血分数正常的心力衰竭患者, ASV治疗的安全性和有效性尚待设计精良的大规模临床研究进行验证。