计算机检索 PubMed、 EMBASE、Cochrane 图书馆、中国知网、维普、万方数据库, 查找有关外周血血小板水平与胰腺癌预后相关的文章, 检索时限均为从建库至 2017 年8 月 1日。采用自由词与主题词相结合的方式进行检索。中文检索词包括胰腺癌、胰腺恶性肿瘤、胰腺肿瘤、血小板、血常规、血像、血液指标、血液参数。英文检索词包括pancreas、 pancreatic、tumor、tumour、neoplasm、cancer、carcinoma、adenocarcinoma、 platelet、blood、hematological、hemogram、platelet。以PubMed为例, 具体检索策略如下：（pancreas OR pancreatic） AND （tumor OR tumors OR neoplasm OR neoplasms OR cancer OR carcinoma OR adenocarcinoma） AND （hematological OR hemogram OR platelet）。

1.2.1 纳入标准

研究类型为前瞻性或回顾性队列研究。研究对象为病理确诊为胰腺癌的患者。暴露因素为外周血血小板水平, 结果判读根据原始文献临界值区分。研究的结局指标为血小板水平与胰腺癌患者生存情况, 至少报道一项生存指标。

1.2.2 排除标准

排除下列文献：①综述、会议摘要、评论等非论著文章; ②数据缺失导致无法提取可以进行Meta分析的效应量, 联系作者无果的研究; ③同一人群发表的多篇报道, 只纳入最新、报道结果最完整的文章。

由两位研究者（周雨和林叶）使用标准化的数据提取表独立提取数据。提取内容包括：（1）研究的一般特征, 包括作者、发表时间等; （2）研究纳入人群的一般特征, 包括性别、年龄、疾病分期分级、接受的治疗方式等; （3）研究的方法学特征。纳入队列研究的偏倚风险采用NOS（Newcastle-Ottawa scale）量表进行评价, 总分6分以上认为研究质量较高。如意见分歧通过与第三者（简志祥）共同讨论解决。

所有合并分析采用 RevMan 5.3 软件进行。选择风险比（hazard ratio, HR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）作为评价生存情况的效应量, 总生存（overall survival, OS）作为主要结局指标。如文献中给出具体数据, 直接提取; 如文献中只提供生存曲线, 则通过Tierney等提供的方法由生存曲线提取计算^[6]。各研究间的异质性用 Q 检验和 I²检验来探究, 如P< 0.01或I2> 50%则认为异质性较大, Meta分析采用随机效应模型, 反之则采用固定效应模型。所有合并结果以P< 0.05为差异有统计学意义。

通过上述的检索策略, 初步检索各数据库共获得文献256篇。去掉31篇重复文章后, 通过阅读标题和摘要排除了163篇文献, 将剩余的62篇文献进行全文阅读, 根据纳入与排除标准, 共纳入15篇文献进行Meta分析^{[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]}。具体筛选流程见图1。纳入研究的一般特征与质量评价结果见表1。所有研究都是回顾性的, 且都以OS为主要结局指标, 共纳入2 420例胰腺癌患者。11项研究采取了多因素回归的方法计算HR^{[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21]}。质量评价分数分布于6~7分, 缺乏组间可比性是扣分的最常见原因。

表1

表1

表1 纳入研究的基本特征

表1 纳入研究的基本特征

图1

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	图1 文献筛选流程图

2.2.1 主要结果

所有（15篇）研究均报道了治疗前外周血血小板水平与胰腺癌患者预后的关系。采用随机效应模型合并各研究结果, 发现血小板水平升高是预后不良的风险因素（HR=1.38, 95%CI 1.11~1.71, P = 0.004, I²= 81%）, 见图2, 其中I²> 50%提示各研究间存在异质性。

图2

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	图2 治疗前外周血血小板水平与胰腺癌预后关系的Meta 分析

2.2.2 亚组分析

根据研究人群的不同, 将纳入研究分为三组：第一组为只纳入接受手术切除胰腺癌患者的研究, 第二组为只纳入接受姑息性治疗的不可切除胰腺癌患者的研究, 第三组为既纳入手术患者又纳入姑息性不可手术患者的研究。亚组分析发现, 治疗前外周血血小板水平在第一组和第二组中均为预后指标, 合并的HR分别为1.60（95%CI 1.09~2.34, P=0.02）和1.46（95%CI 1.03~2.06, P=0.03）, 见图3。

图3

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	图3 根据纳入人群接受治疗情况进行亚组分析的Meta 分析结果

共有11篇文章采取多因素回归的方法计算HR^{[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21]}, 其合并后HR为1.67（95%CI 1.26~2.23, P=0.000 4, I²=72%）; 参照上述分组, 对这11篇研究进行亚组分析, 发现治疗前血小板水平升高是胰腺癌患者根治性术后预后不良的独立风险因素（HR=2.19, 95%CI 1.59~3.02, P< 0.000 1, I²=7%）; 同时也是姑息性治疗胰腺癌患者预后不良的独立风险因素（HR=1.63, 95%CI 1.12~2.36, P=0.01, I²=65%）。见图4。针对根治性手术患者的各研究合并结果I²仅为7%, 提示研究间异质性很小, 可能与可接受根治性手术的胰腺癌患者同质性较好有关。

根据纳入人群是否包含转移患者, 进行亚组分析。合并8篇没有纳入转移患者的研究, 结果显示血小板水平与预后显著相关（HR=1.61, 95%CI 1.18~2.20, P=0.003）; 而合并7篇纳入了转移患者的研究显示血小板水平与预后无关（HR=1.15, 95%CI 0.75~1.76, P=0.51）。见图5。上述结果提示血小板水平对不伴有转移的胰腺癌患者预后指示作用更好。

图4

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	图4 使用多因素回归分析的文献根据纳入人群接受治疗情况进行亚组分析的Meta 分析结果

图5

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	图5 根据纳入人群是否包含转移患者进行亚组分析的Meta 分析结果

2.2.3 敏感性分析和发表偏倚

通过切换固定效应模型和随机效应模型, 或从总体合并结果中抽出单个研究进行敏感性分析, 结果显示Meta分析结果稳定。血小板水平与胰腺癌患者具有关系的漏斗图结果显示各研究在图形上分布基本对称, 提示发表偏倚较小, 见图6。

图6

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	图6 发表风险偏倚漏斗图