患者, 男性, 51岁。因“ 右眼视物模糊、发现右眼结膜肿物3年” 于2017-08-28入我院。患者分别于2014年和2016年1月行右眼结膜肿物切除, 均复发, 其中2016年1月右眼结膜肿物病理提示黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissuelymphoma, MALToma）。入院查体：右侧上、下眼睑增厚, 眼裂缩小, 右侧结膜鼻侧可见红色赘生物, 直径约8 mm, 厚约1 mm, 表面欠光滑, 边界不规则。全身浅表淋巴结未触及, 心肺腹未见明显异常。

入院完善相关检查：白细胞计数4.53× 109/L, 血红蛋白 127 g/L↓ , 血小板176× 10⁹/L。EBV-DNA定量：10 copies/mL。8月30日全身PET/CT提示：右侧上下眼睑增厚, 糖代谢增高（SUV 6.1）。右眼淋巴结病灶：CD20（++）, CD79a（+++）, CD3（-）, CD5（-）, CD23（-）, BCL-2（+++, 但残存萎缩的滤泡呈极微弱+）, Kappa（++）, Lambda（-）, CyclinD1（-）, Ki67（约< 10%+, 仅残存滤泡区约30%+）。CD21（可见残存不规则形FDC网架+）, CD10（-）, Bcl6（个别残存滤泡+）, IgM（石蜡）（+++）, IgD（++）, C-myc（-）, MUM1（浆样分化细胞+）, CD138（浆样分化细胞+）。

诊断：右眼结膜黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALToma）（Ⅰ E期）。

江新苗（淋巴瘤科医师）：汇报病史（略）。提出讨论要点：早期眼MALToma治疗方案的选择。

李文瑜（淋巴瘤科主任医师）：先请病理科和核医学科从病理学和影像学方面分析此病例。

刘艳辉（病理科主任医师）：2016年1月外院结膜肿物病理表现为：表面被覆眼结膜上皮, 部分黏膜上皮缺失形成溃疡。黏膜组织由单一形态小淋巴细胞组成, 单一形态是肿瘤的特征, 淋巴瘤细胞按大小分为大、中、小淋巴细胞, 以组织细胞核为标准, 细胞小于组织细胞核为小淋巴细胞。除了小淋巴细胞, 还有一类核膜靠近边缘、中间粉染（核内假包涵体）的浆样分化细胞, 核呈月牙形也是浆样分化细胞的特点, 除了浆细胞, 还有边缘区B细胞、套细胞均可有浆样分化, 形态无法鉴别。小B 淋巴细胞肿瘤, 需免疫组化鉴别。此患者, CD79a、CD20阳性提示B细胞来源, 结内外淋巴组织均有滤泡形成, CD21提示滤泡结构网架存在, CD5、CD23阴性排除小淋巴细胞淋巴瘤, CD10、BCL6阴性排除滤泡性B细胞淋巴瘤, CyclinD1阴性排除套细胞淋巴瘤, Kappa、Landda是B细胞轻链, 此患者限制性表达Kappa提示克隆性增生, MUM1、CD138是浆细胞的标志, 其阳性证实浆细胞分化。Ki67对鉴别淋巴瘤帮助大, 小于40%提示惰性, 此患者Ki67小于10%, 进一步证实惰性淋巴瘤的诊断。综上, 此患者诊断MALToma。肺、鼻咽、喉、气管、消化道都有黏膜相关淋巴组织, 直接与外界接触, 易接触病原。病原直接经由黏膜上皮侵入组织形成淋巴组织保护屏障, 是由长期慢性炎症刺激或免疫异常后天继发形成的淋巴组织。最常见于消化道, 约占50%。目前公认病因病原体是致胃MALToma的幽门螺旋杆菌。MALToma病理诊断难点是无特征性标志, 仅为排除性诊断。

侯庆仪（核医学科副主任医师）：患者右侧外眼睑明显增厚, 厚度约8 mm, FDG摄取较高, 胃弥漫性摄取增高考虑生理性显影, 因胃MALToma多为局灶性。其他部位未见FDG摄取增高。考虑眼局部淋巴瘤侵犯。

李文瑜： 此病例诊断黏膜相关淋巴组织淋巴瘤, 早期惰性淋巴瘤, 局限于单侧眼, 此类病例少见; 部位特殊, 需要讨论下一步的治疗方案。

旁述：根据NCCN指南, 早期非胃MALToma的治疗选择：①首选侵犯部位放疗; ②部分病例可选择手术, ③部分病例可行利妥昔单抗治疗; ④观察等待。

这是针对非胃的所有部位的总体治疗方案, 而眼MALToma因发病率低, 部位特殊, 无标准方案, 需结合部位、分期、临床特征、各单位经验个体化定制。MALToma由相关病原体长期慢性刺激引发, 文献报道眼MALToma与鹦鹉热衣原体感染相关, 使用克拉霉素或多西环素有效率40%~50%, 但起效慢, 中位起效时间为6个月, 最长达36个月[1]。利妥昔单抗治疗有效率可达100%, 但疗效持续时间短, 也有研究报道无复发缓解率36%, 大部分患者仍需加放疗。利妥昔单抗长期维持治疗费用高。靶向治疗单药或联合, 有效率仅20%~50%, 费用高, 部分药物目前尚未应用于临床。侵犯部位放疗是根治性手段, 中位无进展生存期可达11年, 推荐放疗剂量24~30 Gy。

李伟雄（放疗科主任医师）：MALToma放疗敏感, 有效率高, 5年控制率97%, 放疗剂量不高, 若其他部位首选放疗, 但眼放疗可能引起角膜溃疡、晶体混浊、深层神经损伤。此患者眼结膜、眼睑侵犯, 局限于表层, 最严重副作用在角膜, 50 Gy放疗剂量引起角膜溃疡的概率约5%, 角膜溃疡是否可引起交感性眼炎尚不清楚。30 Gy放疗剂量发生角膜溃疡的可能性较小。500 cGy眼放疗 5年内引起白内障的概率是5%, 1 000 cGy 眼放疗5年内白内障发生率约50%, 晶体白内障恐无法避免, 但白内障可行晶体置换而解决。引起深部视神经损伤的剂量一般60 Gy以上, 因此视神经损伤的可能性小。此病例病灶距离体表1 cm以内, 也可采用电子线照射, 可根据深度选取能量, 6 mEV可照射1 cm深度, 80%放疗剂量在1 cm深度内。此病例推荐放疗剂量选取30 Gy, 角膜可耐受, 5年后白内障无法避免。

费文雷（眼科主任医师）：病灶局限于结膜, 放疗时可否在角膜表面设置保护性屏障?

潘燚（放疗科主任医师）：屏障有1 cm厚, 非无菌, 无法放置屏障。

费文雷：患者已于外院行手术切除, 但上下睑侵犯范围大, 因此无法确定目前是复发还是手术残留, 病灶表浅较容易分离, 复发也可再次手术。我科经验是首选手术。也可应用药物, 抗生素不是首选, 术后可应用; 也有应用利妥昔单抗的病例, 但我科经验不多, 短期效果好, 但无长期随访数据。放疗方面, 副作用发生率最高是白内障, 但白内障手术技术成熟, 晶体置换可解决。因此病灶范围大, 若放疗效果好也可选择放疗, 但需结合费用情况综合考虑。

杨衿记（肺科主任医师）：讨论目的是确定最优治疗方案, 应用利妥昔单抗使肿瘤缩小后再行手术治疗, 是否可达预期疗效并最大限度减少副作用, 是否有利妥昔单抗联合手术治疗的证据?

李文瑜：手术可完整切除肿瘤, 但仍会复发。肺、乳腺的MALToma可选择手术, 完整切除肺叶或乳腺小叶可完整切除病灶, 病灶切缘可检测有无肿瘤残留。因眼结膜淋巴组织不能完全切除, 仍会复发。文献都不推荐手术治疗眼MALToma。

吴一龙（肿瘤学教授）：根据NCCN指南, 患者是否可以暂不治疗观察等待?Ki67小于10%, 如果不治疗出现其他部位肿瘤侵犯的概率如何?

费文雷：应该需要治疗, 因肿物影响右上睑上抬, 睑球结膜均侵犯, 眼裂缩小伴视物模糊。患者病史已有3年。

李文瑜：如不治疗, 出现其他部位侵犯的概率非常低, 患者可生存10余年, 但影响生活质量。

吴一龙：因此需告知患者观察是一种选择, 患者需根据症状耐受情况、经济状况及治疗副作用的可接受度综合考虑。相信眼科手术技术方面不是问题, 手术可完整切除, 可但术后出现复发的中位时间是多长?再次出现复发是否可再行手术?手术费用如何?

李文瑜：术后复发的中位时间约1年多。

费文雷：可再行手术, 手术费用约5 000元。

吴一龙：选择手术若干年后必然复发, 复发后反复手术患者是否可接受? 从淋巴瘤生物学角度分析, 手术治疗效果肯定不如放疗, 但放疗副作用的严重性我们无法估计, 有无利妥昔单抗治疗后序贯手术治疗的可能? 复发后再行放疗的疗效与一线放疗的疗效是否相当?如果相当, 是否可先行利妥昔单抗序贯手术治疗?

李文瑜：利妥昔单抗治疗费用是个问题, 患者经济状况限制了利妥昔单抗的应用。

吴一龙：个人倾向于首选放疗, 放疗副作用方面最担心角膜溃疡后发生交感性眼炎累及对侧。

费文雷：角膜溃疡会引起角膜穿孔, 但溃疡和穿孔都不会引起交感性眼炎。最担心放疗后发生放射性视神经病变。

李伟雄：引起视神经损伤概率非常低。

旁述： Yen^[2] 等综述了27项眼淋巴瘤研究的状况, 25项研究采用放疗单一或联合化疗或联合手术, 平均放疗剂量32.8 Gy。其中884例眼MALToma, 放疗效果最佳, 放疗的局部控制率95.9%, 5年总生存率93.8%, 10年总生存率84.9%。白内障（12.1%）、干眼（8.5%）、结膜炎（6.8%）和角膜炎（4.9%）是最常见的并发症, 其中大部分通常可以通过保守措施或白内障手术得到充分的治疗。视网膜病变（1.2%）和角膜穿孔（0.2%）是更严重的病变, 可能导致严重的视觉损害, 但发生率低。

吴一龙：推荐患者首选放疗, 5年不复发, 但可能发生角膜溃疡; 第二选择是利妥昔单抗治疗缩小肿瘤后手术切除, 可能1~2年后再次复发, 复发后再次手术或再行放疗; 第三选择为观察。告知患者根据自己对症状的耐受、副作用的可接受程度和经济状况综合考虑。

后记：患者选择放疗, 2017年10月8日至2017年10月26日右眼睑放疗共24 Gy。放疗后患者诉右眼干、涩, 无畏光流泪。2017年10月31日眼科检查情况：右眼视力 0.3, 左眼视力0.6; 眼球活动无受限; 右眼鼻侧上方仍见淋巴瘤组织; 鼻侧睑球粘连; 下睑轻度内翻, 倒睫; 结膜干燥, 上皮角化 ; 角膜染色; 晶体混浊; 眼底大致正常。予拔除倒睫、碘必殊滴眼液滴眼处理。