根据临床检测的基因表达谱以及基因测序等技术, 弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）可以分为两种最常见的类型：50% GCB型（生发中心型）及30% ABC型（活化B细胞型）。GCB型和ABC型DLBCL可能依赖不同的分子发病机制。DLBCL患者的精准分型, 对治疗决策及预后评估具有重要的指导意义。Theophraste等在2017年美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）年会上报道, 对入组GELA/LYSA两项临床试验的初诊CD20+DLBCL病例中的854例病理组织标本, 利用CD10、MUM1、FOXP1和IGM四种标记进行GCB/ABC亚型分类, 对比基因表达谱分析（gene expression profiling, GEP）结果, 准确度高达93%^[1]。

复发/难治性DLBCL（relapsed/refractory DLBCL, rrDLBCL）患者预后差, 如何提高此类患者的疗效, 仍然是DLBCL临床治疗上亟待解决的重要问题。一项随机对照Ⅱ 期临床研究, 旨在比较Polatuzumab Vedotin （Pola）联合苯达莫司丁加利妥昔单抗（Bendamustine plus Rituximab, BR）与单独使用BR治疗rrDLBCL的临床疗效。Pola是一种抗CD79b抗体药物偶联物, 与DLBCL细胞表面的CD79b相结合, 通过靶向途径释放细胞毒药物发挥抗淋巴瘤作用。该项研究入组80例rrDLBCL患者（既往接受中位二线化疗, 同时不符合移植条件）, 按1∶ 1比例随机分组至Pola+BR组或者单独使用BR组, 研究的主要终点指标为治疗结束时的完全缓解率（complete response, CR）, 次要终点指标包括药物安全性以及研究者评估的客观缓解率（objective response rate, ORR）, 探索性终点指标包括缓解持续时间（duration of response, DOR）、无进展生存期（progress-free survival, PFS）、总生存期（overall survival, OS）和生物标志物分析。给药方案为：Pola（1.8 mg/kg）、利妥昔单抗 （375 mg/m2） 和苯达莫司丁 （90 mg/m2）三种药物联合, 21天/周期, 共6周期; 单独BR联合, 21天/周期, 共6周期。研究结果提示, 中位随访时间分别为10.9个月和7.6个月, Pola+BR组与BR组比较, 显著提高了CR（58% vs. 20%）和ORR（70% vs. 33%）, 延长了PFS（6.7个月 vs. 2.0个月, 风险比0.31）和OS（11.8个月vs. 4.7个月, 风险比0.35）。患者发生3~4级、超过10%的不良事件为感染[13%（Pola + BR组） vs. 18% （BR组）]和血细胞数减少, 3~4级血细胞数减少的发生率Pola + BR组高于BR组：中性粒细胞减少（46% vs. 36%）, 血小板减少（33% vs. 21%）, 贫血 （26% vs. 13%）, 但这些不良事件均可控, 并且两组的输血率相似^[2]。以上结果提示rrDLBCL患者可获益于Pola+BR联合方案, 能改善预后, 并延长PFS和OS。

CC-122是一类新型口服靶向药物, 通过结合Cereblon并降解相关转录因子, 模仿干扰素信号, 诱导淋巴瘤细胞凋亡。CC-122联合利妥昔单抗在难治性DLBCL中的Ⅰ B期临床试验（CC-122 DLBCL-001）提示其具有较好的治疗效果和耐受性, ORR 为39%, 其中CR为15%, 另一方面, 基于肿瘤微环境的基因表达谱分析提示, CC-122对难治性DLBCL具有更持久反应^[3]。

BGB-3111是我国自主研发的BTK（Bruton’ s酪氨酸激酶）抑制剂, 在B细胞受体信号通路中发挥重要作用。今年ASH会议上报道了一项BGB-3111用于复发/难治性B细胞淋巴瘤的开放式、多中心、Ⅰ B期临床研究, 旨在探索该药用于复发/难治性非霍奇金淋巴瘤[DLBCL、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）、边缘区淋巴瘤]的安全性及疗效。共有75例患者符合入组条件, 包括23例DLBCL, 31例MCL, 14例滤泡性淋巴瘤, 7例边缘区淋巴瘤。在62例可评估疗效的患者中, ORR为58.1%, 侵袭性淋巴瘤组和惰性淋巴瘤组的ORR分别为60.9%和50.0%, 部分缓解率（partial response, PR）为45.2%, 侵袭性淋巴瘤组和惰性淋巴瘤组的PR分别为45.7%和43.8%, 21.0%患者疗效评价为疾病稳定。中位随访7个月, 3级以上的不良事件为中性粒细胞减少（10.7%）、贫血（9.3%）、血小板减少（8%）和肺炎（6.7%）, 7例因不良事件终止治疗：1例急性肾损伤、1例骨髓增生异常综合征、1例严重腹泻、1例肾血肿合并认知障碍, 以及3例研究者认为与BGB-3111无关的病例, 包括肺炎、心力衰竭和感染性休克, 无用药相关死亡发生^[4]。

另一种BTK抑制剂Acalabrutinib 已开展用于复发/难治性MCL的Ⅱ 期临床研究（ACE-LY-004）。共入组124例复发/难治性MCL患者, 口服Acalabrutinib 100 mg bid, 直至病情进展或不可耐受的毒副作用。中位随访时间15.2个月, ORR 为 81% , 其中CR为40% 。DOR、PFS和OS的中位数均未达到, 观察至12个月时分别为72%、67%和87%。治疗中位时间为13.8个月, 44%患者停止治疗, 主要原因为疾病进展（31%）和不良事件（6%）。该项研究证实Acalabrutinib可为复发/难治性MCL患者带来持久疗效^[5]。

ECHELON-1是Brentuximab Vedotin（针对CD30的抗体-药物偶联物）联合AVD对比ABVD作为未经治疗的晚期霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’ s lymphoma, HL）患者一线方案的Ⅲ 期随机对照临床试验。该试验共入组 1 334 例晚期HL患者, 其中Ⅲ 期占36%, Ⅳ 期占64%, 主要研究终点指标为修改版PFS（mPFS, 定义为独立审查委员会评估的病情进展、死亡或者治疗后未达完全缓解而使用抗肿瘤药物的时间）。给药方案为Brentuximab Vedotin联合AVD （Brentuximab Vedotin 1.2 mg/kg, 多柔比星 25 mg/m², 长春碱 6 mg/m², 达卡巴嗪 375 mg/m²） 或者ABVD （多柔比星 25 mg/m², 博来霉素 10 U/m², 长春碱 6 mg/m², 达卡巴嗪 375 mg/m²）IV, 每周期d1、d15, 28天/周期, 共6周期。结果表明中位随访24.9个月, 对比ABVD方案, Brentuximab Vedotin联合AVD方案可显著改善晚期初治HL患者的mPFS（82.1% vs. 77.2%）, 延缓病情相关进展及死亡, 同时减少后续挽救性化疗药物的使用。Brentuximab Vedotin联合AVD组肺毒性副作用少见（2% vs. 7%）, 但周围神经炎较ABVD组多见（67% vs. 43%）^[6]。

对于复发/难治性HL患者, 联合靶向药物及免疫检查点抑制剂, 可能为替代挽救性化疗的新选择。一项Brentuximab Vedotin联合Nivolumab治疗复发/难治性HLⅠ /Ⅱ 期临床试验的中期结果提示, 该研究共入组62例复发/难治性HL患者, 第1周期的第1天输注Brentuximab Vedotin、第8天输注Nivolumab, 第2~4周期的第1天同时输注两种药物, 共进行4周期, 完成4周期治疗后, 患者获得自体造血干细胞移植资格。在所有接受治疗的患者中, CR为61%, ORR为82%。 在自体造血干细胞移植前, 不良事件发生率为98%, 大部分为1~2级; 在41%的病例中发生输液相关不良反应, 均为3级或以下。Brentuximab Vedotin首剂后可观察到T细胞亚群（包括调节性T细胞）的减少, Brentuximab Vedotin和Nivolumab首次联合用药后可观察到血清TARC水平下降, 同时促炎症因子和趋化因子增多^[7]。总而言之, 该项中期研究结果展现出令人鼓舞的有效性及安全性, 拟进一步开展相关的Ⅲ 期临床试验。

2017年美国FDA批准2项CAR-T产品上市, 使这一疗法持续受到热烈关注。JULIET是一项单臂、开放性、多中心、全球性的Ⅱ 期临床试验, 主要探索 CTL-019（CD19 CAR-T细胞tisagenlecleucel）在rrDLBCL患者中的疗效。入组条件为≥ 18岁, 既往接受≥ 2线化疗方案, 不符合移植条件或自体造血干细胞移植后复发的rrDLBCL患者。该研究共入组99例患者输注CTL-019, 中位随访5.6个月, 最佳ORR为53.1%, 其中CR为39.5%, PR为13.6%。3个月时, CR为32%, PR为6%; 6个月时, CR为30%, PR为7%。中位DOR以及OS未达到, 无治疗相关死亡发生^[8]。该研究提示rrDLBCL患者在CTL-019治疗中有显著获益。

另一方面, 一项名为ZUMA-6的Ⅰ /Ⅱ 期临床试验则探索KTE-C19（CD19 CAR-T细胞）与Atezolizumab（PD-L1抗体）联合应用的安全性和有效性。 PD-L1和CAR-T细胞上表达的PD-1产生相互作用, 造成CAR-T细胞的活性抑制, 因此联合PD-L1抗体与CAR-T疗法, 可以产生协同效应, 发挥更长效的抗肿瘤作用。该研究入组条件为≥ 18岁, 既往接受≥ 1线含CD20+单抗及蒽环类药物化疗方案, 末次化疗疗效评价为疾病稳定或进展, 或者自体造血干细胞移植后早期复发的难治性DLBCL患者。目前该项研究仍在进行, ZUMA-6试验所有入组患者体内CAR-T细胞量的分布是ZUMA-1试验患者的2倍^[9]。此项研究的创新性在于, 为全球首个联合免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法的临床试验, 为CAR-T治疗领域带来新的研究方向。

液体活检技术为目前肿瘤研究领域的热点之一。cfDNA（cell-free circulating tumor DNA）是肿瘤细胞凋亡或裂解后释放入血浆中的DNA, 通过二代测序获取肿瘤患者治疗前、治疗中和治疗后的cfDNA信息, 对肿瘤患者进行早期诊断、疗效评估、预后预测、耐药机制研究均具有重要作用。 Bohers等报道了一项在DLBCL患者中进行的前瞻性队列研究, 旨在探索淋巴瘤病理组织、cfDNA的基因相关信息与PET检查评价疗效的关系。该项研究共纳入30例DLBCL和纵隔大B细胞淋巴瘤患者, 接受R-CHOP或R-CHOP样化疗方案。基因测序谱涵盖34个基因, 在初诊时、治疗中期、治疗结束、耐药或疾病进展时分别进行血浆cfDNA的纵向分析及PET检查, 同时初诊时对相应的淋巴瘤病理组织进行基因测序。结果表明, 与组织基因测序相比, 血浆cfDNA中检测到额外基因突变的患者, 其乳酸脱氢酶水平升高, PET报告中肿瘤代谢体积更大; 病情进展的患者, cfDNA可早期检测出TP53等耐药突变的存在^[10]。