众所周知, 目前胃癌的围手术期治疗主要包括三种模式：在美国, 通常采用手术+术后放化疗, 该模式源于美国的INT0116研究; 而欧洲主要基于英国MAGIC临床研究中的治疗方案, 采用“ 三明治” 式的术前化疗+手术+术后化疗模式, 化疗方案多为ECF; 第三种即亚洲模式, 根据日本和韩国的ACTC-GC及CLASSIC临床研究中的治疗方案, 采用手术D2淋巴结清扫+术后化疗, 化疗采用SOX（奥沙利铂+替吉奥）或者XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案。在2017年ASCO大会上, 德国的一项Ⅲ 期研究（FLOT4）^[1] 向欧洲传统胃癌治疗模式发起挑战。FLOT是一项三药方案, 该研究共入组了716例患者, 随机分为两组, 一组患者在术前和术后均接受FLOT方案治疗, 而另一组患者在术前和术后均接受ECF方案治疗, 该研究的主要终点指标为总生存期（overall survival, OS）。结果显示, 完成ECF方案辅助治疗的患者比例为44%, 完成FLOT方案治疗的患者比例为51%; FLOT组的OS和无进展生存期（progression-free survival, PFS）显著长于ECF组（50个月vs. 35个月, 30个月vs. 18个月）。FLOT方案的疗效明显优于ECF方案, 这一结果或将改变欧洲的胃癌围手术期的治疗模式。

KEYNOTE-059研究^[2]是探索派姆单抗（Pembrolizumab, MK-3475）治疗复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的一个系列研究, 包含3个队列。队列1是派姆单抗单药用于二线治疗失败的晚期胃癌, PD-L1阳性患者的有效率高于阴性的患者（15.5% vs. 6.4%）, 但在MSI-High患者中有效率达57.1%, 远高于No-MSI-High（9%）的患者; 队列2是派姆单抗联合顺铂、氟尿嘧啶或卡培他滨用于晚期胃癌的一线治疗, 该研究共入组了25例患者, 客观缓解率（objective response rate, ORR）达到60%, 并且PD-L1阳性患者的ORR达到66.8%, PFS为6.6个月, OS为13.8个月, 然而3级以上的不良事件发生率约为76%, 明显高于既往临床研究报道的结果（68%）, 更有12%患者因为毒副反应而中断治疗。研究队列1和研究队列2的结果显示派姆单抗单药或联合化疗在晚期胃癌患者中具有抗肿瘤活性, 为免疫治疗在晚期胃癌的进一步研究奠定了基础。但派姆单抗联合化疗的3~4度不良反应发生率较高, 如何优化派姆单抗和化疗药物的给药方式, 降低不良反应是后续研究亟待解决的问题。此外, 多项研究正在探寻能够预测免疫治疗疗效的生物标志物（如PD-L1、MSI等）, 通过肿瘤浸润T细胞以及其他基因表达图谱预测疗效的研究也在进行中。

Ⅱ /Ⅲ 期结肠癌术后辅助化疗的时限是今年的研究热点之一。IDEA研究^[3]的设计和纳入标准较完善, 按1∶ 1比例纳入2 022例Ⅲ 期结肠癌患者, 其中18%为T4患者, 38%为T4和/或N2患者, 90%患者采用FOLFOX6方案, 3个月组奥沙利铂剂量强度97%, 6个月组剂量强度72%, 3年无病生存率（disease-free survival, DFS）分别为72% 和76%[风险比（hazard ratio, HR）1.05~1.46]; 亚组分析显示高危组T4和/或N2患者差别显著, 绝对获益达8%（66% vs. 58%）, 而低危组差别不大, 绝对获益2%（81% vs. 83%）; 毒性反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、奥沙利铂过敏、神经毒性显著下降, 这个研究结果令人信服。另一项TOSCA研究^[4]共纳入3 759例高危Ⅱ /Ⅲ 期的结肠癌患者, 其中Ⅱ 期患者35%, 高危Ⅲ 期患者22%; 64%患者接受了FOLFOX4方案治疗, 36%的患者接受XELOX方案治疗。中位随访时间62个月时772例患者疾病复发或死亡, 全部患者8年的无复发生存率为75%。当82%的患者计划事件数发生时, 统计效能为72%。3个月和6个月的复发或死亡比较的HR为1.14（95%可信区间 0.99~1.31, 非劣效P=0.253）, 置信区间跨过了非劣效的上限1.20。该研究未能证明3个月含奥沙利铂术后辅助化疗非劣效于6个月, 然而由于两组的无复发生存率绝对值相差很小（2年小于3%）, 是否完成6个月的辅助化疗需要根据个体化的对毒性的评估和患者的意愿而定。此外, SCOT研究还纳入直肠癌患者以及高危Ⅱ 期结肠癌患者, 涉及英国、丹麦、西班牙、瑞典、新西兰的244个中心共6 088个病例, 67%使用 CAPOX方案, 6个月组奥沙利铂剂量强度在70%左右（相当于4个月）, 结果显示达到非劣效（76.7% vs. 77.1%, HR 0.909~1.114）, 值得注意的是目前只有1 482个事件, 检验效能只有66%, 而且结肠癌亚组没有达到非劣效, 但是CAPOX组达到了非劣效（76.9% vs. 76.7%, HR 0.835~1.067）, 而FOLFOX组没有达到非劣效（76.0% vs. 79.2%, HR 0.964~1.398）, 同样是低危Ⅲ 期达到非劣效, 高危Ⅲ 期没有达到非劣效。纳入直肠癌患者本身就会造成比较大的干扰, 这些患者是否做了放疗, 这些患者的预后本身可能较好等等都可能影响研究结果。因此, 6个月的辅助化疗仍然是Ⅲ 期结肠癌的标准治疗方案, 在治疗超过3个月后, 应充分评估患者的毒性发生情况, 尤其是神经毒性的发生情况, 非高危的Ⅲ 期患者可以考虑停止治疗, 而高危Ⅲ 期患者则应尽量坚持完成6个月的治疗。

2017年的一项研究^[5]探索了ctDNA在指导局部晚期结直肠癌辅助治疗方面的价值, 结果发现, 患者治疗后ctDNA阳性与无复发生存率呈正相关。另外一项研究探讨了ctDNA预测接受肝转移灶切除后晚期结直肠癌患者复发以及检测微小病灶的作用, 同样发现ctDNA状态与患者的复发风险具有显著相关性。因此ctDNA是结直肠癌的一个重要生物标志物, 可能成为监测患者疾病复发的一项重要指标^{[6, 7]}。

MSKCC研究对前期几十年的研究数据进行了汇总, 数百例患者入组接受全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）。与常规治疗相比, 接受TNT患者的疾病缓解率明显提高（36.0% vs. 20.6%）, 且提高了因疾病完全缓解而免于手术治疗的患者比例（21.8% vs. 5.9%）^[8]。研究提示, TNT有望成为中低位直肠癌的新治疗模式, 但是关于TNT的具体方案选择、剂量和持续时间还有待进行更多的探索。

另一项针对中低位直肠癌患者开展的对比单纯手术治疗和术前新辅助化疗疗效的研究发现[9], 术前新辅助化疗能够改善高危直肠癌患者的总生存率（82% vs. 70%）, 但这两者在低风险人群中无显著差异。该研究提示我们, 针对转移高风险的患者, 采用TNT在患者耐受性、新辅助治疗完成率、控制远处转移以及改善患者生存等方面前景广阔, 相信未来会不断开展更多相关的前瞻性研究来证实。

SWOG S1406 Ⅱ 期临床试验^[10]将106例BRAF V600E突变的RAS野生型转移性结直肠癌患者随机分配进三药（伊立替康+西妥昔单抗+威罗菲尼）联合组或双药（伊立替康+西妥昔单抗）组。如果双药组患者出现疾病进展, 可交叉进入三药联合组。主要终点指标是PFS。结果显示增加威罗菲尼显著改善了患者的近期生存, 三药联合组的中位PFS为4.4个月, 而双药组仅为2.0个月（HR=0.42）; 同时三药联合组的ORR和疾病控制率明显高于双药组。因此, 伊立替康+西妥昔单抗+威罗菲尼方案可能成为此类结直肠癌患者的治疗选择。

共识分子亚型（consensus molecular subtypes, CMS）是一种以转录物为基础的分型方法, 包括四种亚型, 对结直肠癌预后具有预测作用, 但其与治疗反应的相关性, 特别是与病灶转移的关系尚不明确。2017年ESMO报道一项研究^[11]采用Almac Xcel芯片对256例患者的肿瘤标本进行基因表达检测, 将CMS分组与MAX Ⅲ 期研究中PFS相关联。结果显示CMS分型分布为CMS1 18%、 CMS2 48%、 CMS3 12%、CMS4 23%, 四个亚型组的风险比（95%置信区间）分别为0.83（0.43~1.62）、0.50 （0.33~0.76）、0.31 （0.13~0.75） 及1.24 （0.68~2.25）, P=0.03。调整预后因素后多因素分析显示, CMS仍然是PFS的独立预测因子（P=0.04）。转移性结直肠癌中, CMS2、CMS3亚型患者更容易从联合贝伐单抗的化疗方案中获益, 这一结果提示CMS分型可用于指导贝伐单抗治疗患者的选择。