多数研究表明, ph-like急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）预后不佳, 需强化治疗才有可能提高疗效。形成对比的是, St Jude医院开展的Total Therapy XV研究, 对儿童ALL患者按微小残留病（minimal residual disease, MRD）危险度分型治疗, ph-like（+）ALL和ph-like（-）ALL患者的疗效无明显差别。而ALL8研究的结果是, 162例B细胞性ALL患儿, 19例ph-like（+）患者即使按危险度分型治疗, 仍有11例复发, 复发率高达57.8%, 而ph-like（-）患者的复发率为16%（26/143）, ph-like ALL患者的无事件生存率（event-free survival, EFS）（P< 0.000 1）、总生存率（overall survival, OS）（P=0.003）明显低, 提示大部分ph-like ALL患者需进一步接受异基因造血干细胞移植治疗^[1]。Total Therapy XV研究中鞘内注射化疗更为积极, 并反复多次使用培门冬酰氨酶（PEG-ASP）。由于PEG-ASP半衰期长, 抗原性弱, 且有资料提示治疗白血病的疗效和PEG-ASP使用次数相关, 因此多数协作组目前推荐为一线用药。关于PEG-ASP的合适剂量、抗体生成的研究, NOPHO ALL2008 protocol研究中的患儿分别接受8次或15次剂量培门冬酰氨酶注射, 每次剂量1 000 IU/m2, 每周二次检测ALL患者血浆中门冬酰氨酶活性及抗体产生情况, 共入组97例患儿。结果发现94%（612/652）的血样在（14± 2）天仍能达到门冬酰氨酶治疗目标浓度（> 100 IU/L）, 平均浓度达338 IU/L, 只有6例患儿所有检测血样中低于50 IU/L, 25例（26%）患儿血样中检测到抗体, 抗体的存在不影响门冬酰胺酶的活性。因此培门冬酰氨酶每周2次, 剂量1 000 IU/m2对大多数ALL患儿是合适的, 抗体的存在并不影响药物疗效^[2]。

为明确MRD在不同组别儿童ALL中的意义, St Jude 儿童研究医院 Total Therapy XV研究的488例患儿中, 在诱导化疗的第19天MRD对于超染色体> 50、NCI分类为标危的B/T细胞性ALL预后有指导意义, 而第46天MRD对标危或高危B细胞性ALL 的预后有意义。患儿染色体为（12; 21）/EVT6-RUNX1或染色体> 50的患者预后最佳, 如第19天MRD（-）其复发率分别为1.9%和3.8%。而高危B/T细胞性ALL, 即使第46天MRD（-）, 仍有一定复发率, 分别为12.7%和15.5%, EFS分别为84.1%（72.4%~91.1%）和78.7%（64.9%~87.6%）, OS分别为92%（81.9%~96.6%）和86.4%（73.6%~93.3%）。对于中危B细胞性ALL, 如第46天MRD> 1%则预后不佳。结果提示：MRD的预测意义和ALL的亚组和MRD检测时间点相关。诱导治疗2周后如MRD（-）, 则可进一步减低化疗强度; 而诱导化疗结束后如MRD（+）, 则需进一步提高治疗强度或加用新的治疗方法^[3]。

粒细胞缺乏并发感染是儿童急性白血病的主要并发症和死亡原因, 抗菌素的预防性应用在成年人患者已作为常规, 而儿童患者的应用仍有争议, 缺乏相关资料支持。XWI是一项探讨预防性应用抗菌素是否会增加抗菌素耐药和艰难梭菌感染的研究, 共入组344例患儿, 诱导化疗期间173例不接受抗菌素预防, 69例接受左氧氟沙星预防治疗, 10²例接受其他抗菌素预防治疗。结果提示：接受抗菌素预防治疗可明显减低粒细胞缺乏伴发热的发生率, 其中左氧氟沙星减低血液细菌感染发生率70%, 减低艰难梭菌感染发生率95%。预防治疗并未增加耐药菌突破性感染发生率。左氧氟沙星为广谱抗菌素可作为儿童白血病粒细胞感染的预防性用药^[4]。

细胞遗传学异常是儿童急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的预后和治疗分层指标之一, 复杂性染色体异常提示预后不良。不良预后染色体异常发生于20%~30%的原发性AML及70%的继发性AML。尽管由于强化疗的应用、支持治疗的进步及更好的危险度分层治疗使儿童AML的预后明显提高, 5年OS最高可达75%, 仍有40%患儿最终将复发。7号染色体单体（-7）是AML常见预后不良重现性染色体异常, 占原发性及治疗相关性AML预后不良染色体的50%, 位于7号染色体的相关基因明显低表达, 其中包括门冬酰胺合成酶基因（ASNS）。左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase, L-Asp）是ALL的重要治疗用药, 它能水解天门冬酰胺为门冬氨酸, 通过耗尽天门冬酰胺而导致白血病细胞死亡。ASNS基因位于7q21.3, 其高表达和ALL耐药有关。Si-RNA敲除试验研究发现, ASNS敲除后, 7号染色体单体白血病细胞对L-Asp敏感性明显增加^[5], 在成人难治复发性白血病患者也有同样发现^[6]。因此对具有7号染色体单体AML或难治复发性白血病, 设计含有L-Asp联合化疗方案可提高白血病患儿的缓解率, 为桥接造血干细胞移植提供机会。

对于儿童ALL合并中枢神经系统（central nervous system, CNS）侵犯的预防和治疗, 方案明确。而AML合并CNS侵犯的预防和治疗及对无病生存率（disease free survival, DFS）和OS影响, COG和NOPHO报道的结论不一致。COG的研究AAML03P1和 AAML0531对CNS侵犯的患者加强鞘内注射化疗。结果显示：1 344例AML患儿, 949例患者无中枢侵犯（CNS1）, 217例和178例分别为CNS2和CNS3状态。多因素分析提示, 年龄小、白细胞计数高、存在inv（16）与CNS2和CNS3相关。2个疗程诱导缓解治疗后, CNS2和CNS3的患者骨髓完全缓解率较CNS1的患者明显减低（P< 0.001）。CNS侵犯明显影响DFS和有效率（response rate, RR）, 而对OS无影响（CNS1：DFS 58.9%, RR 34.1%, OS 69.3%; CNS2：DFS 53.2%, RR 40.9%, OS 74.7%; CNS3：DFS 45.2%, RR 48.8%, OS 60.8%; P值分别为 0.006、 < 0.001、0.045）, 提示即使加强鞘内化疗, AML患者中枢侵犯明显影响DFS, 需进一步寻找更为积极的措施以降低CNS侵犯对DFS的影响^[7]。而NOPHO-2004研究结果提示CNS侵犯对EFS无影响, 对OS则有明显影响。共入组315例患儿, 73例（23%）合并髓外白血病, 其中39例（1.2%）为髓细胞肉瘤, 22例（7%）为CNS白血病, 12例（0.4%）两者皆有。髓外白血病和年龄小（中位年龄2.6岁）、白细胞计数高（40× 109/L）、骨髓形态学为M5（40%）、伴有染色体11q23/MLL（34%）基因重排相关。髓外白血病和高诱导化疗死亡相关, 分别为8%和1%, P=0.002。有/无CNS侵犯患者的5年EFS无明显差别, 分别为54%和45%, P=0.57。而5年OS则有差异, 分别为64%和73%, P=0.04。而髓外白血病组似乎有低复发率趋势, 5年累计复发率分别为35%和49%, P=0.16, 而损伤性腰穿化疗对EFS和OS无影响^[8]。

过去20年中儿童AML虽然治疗药物没有明显改变, 但治疗效果明显提高。AML97和AML02研究的5年OS分别为48.9%和71.2%, P< 0.000 1; EFS分别为43.5%和61.8%, P=0.002; 治疗相关死亡率分别为18.5%和7.9%, P=0.007; 虽然两组病例中的难治性患者比例差别不大, 分别为6.5%和5.6%, 总复发率分别为29.3%和21%, P=0.12, 但低危患儿复发率明显减低, 分别为27.3%和8.8%, P=0.036。结果强调整个疗程及异基因造血干细胞移植过程中支持治疗的重要性, 对于低危AML患儿应重视剂量强度而不是接受新的治疗方案, 对于高危儿童白血病需进一步提高剂量强度并强调新药应用的重要性^[9]。

AML MRD的检测还缺乏统一标准。AIEOP-AML2002/01研究纳入142例患儿, 利用多色FCM技术检测MRD。1个疗程诱导化疗结束后, 125例患儿获得骨髓形态学缓解, MRD< 0.1%、0.1%~1%和> 1% 的患儿分别为69例、16例和51例, 8年DFS分别为（73.1%± 5.6%）、（37.8%± 12.1%）和（34.1%± 8.8%）, P< 0.01。2个疗程诱导化疗后, 92例患儿进行MRD检测, 36例第一疗程MRD> 0.1%, 13例MRD< 0.1%, 23例仍然MRD> 0.1%, 其DFS分别为（45.4%± 16.7%）和（22.8%± 8.9%）, P=0.037。多因素分析提示对于核型正常的患儿, 1个疗程诱导化疗后MRD> 0.1%为独立预后不良因素, 应尽早改变治疗策略^[10]。

儿童AML较ALL易于复发, 因此如能早期预测复发非常重要。目前白血病MRD检测标本基本都从骨髓取样, 如外周血能进行MRD检测, 将能明显减轻患者痛苦。Zeijlemaker 等通过检测114例患者的205份配对骨髓和外周血MRD, 结果提示两者相关性好, r=0.67, P< 0.001, 并且外周血的特异性更高, 认为外周血MRD和骨髓MRD一样可以评估预后。诱导治疗后外周血MRD（+）和MRD（-）患者的1年骨髓复发率分别为89%和29%（P< 0.001）, 3年OS分别为15%和52%（P=0.034）。巩固化疗后检测也可得到了类似的预后预测作用。外周血MRD检测判断AML患者的预后、确定治疗方案值得期待^[11]。

虽然目前按危险度分层的治疗方案使儿童间变性大细胞性淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma, ALCL）的长期DFS可达70%~80%。但对于复发难治性患儿, 多数化疗方案无效, 造血干细胞移植才有可能有效。但移植前如何获得病情缓解目前无明显有效的化疗方案。ALCL患儿90%存在ALK融合基因, ALK抑制剂是否对难治复发性ALCL有效目前并不确定。Mossé 等的研究纳入26例难治复发性ALCL患儿, 分别予以Crizotini 165 mg/m2和 280 mg/m2, 接受治疗时间分别为2.79年和0.4年, RR分别为83%和90%, 完全缓解率分别为83%和80%。药物毒性主要为血液学毒性, 粒细胞减少发生率分别为33%和70%。结果提示Crizotini单药对于难治性复发性ALCL患者持续有效, 为桥接造血干细胞移植提供机会^[12]。

儿童特发性免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura, ITP）为排除性诊断。目前ITP治疗目的不是要提高血小板计数, 重要的是保证患儿安全, 防止严重致命性出血, 因此出血风险评估非常重要。研究表明网织血小板比例（immature platelet fraction, IPF）有助于帮助诊断并预测出血风险。McDonnell 等总结了272例年龄2个月至21岁、血小板计数< 50× 109/L患者的资料, 其中97例患者为ITP, 11例为骨髓衰竭, 126例为恶性肿瘤, 38例为其他原因所致血小板减少。结果发现, IPF> 5.2%, 不仅有助于ITP诊断, 其敏感性为93%, 特异性为91%, 而且在ITP患者中, 网织血小板绝对计数明显减少与致命性脏器出血相关, 多因素分析提示, IPF< 10.4%在血小板计数< 10× 109/L时为出血独立预后因素。IPF检测有助于ITP的诊断及出血风险预测^[13]。

有80%儿童 IPT患者可自发缓解, 但有哪些因素可预测自发缓解目前还不甚清楚, ICIS协作组进行了Ⅱ 期临床研究, 共入组患者705例, 其中383例患者随访至诊断后24个月。结果发现年龄小和药物治疗的患者在随访的第12个月（P< 0.000 1）和第24个月（P=0.021 3）时缓解率明显高。而性别和诊断时血小板计数与缓解率无关。多因素分析提示, 年龄小、高出血分数、糖皮质激素联合IVIG治疗与12个月时的缓解率相关。而24个月时的缓解率只与年龄小、激素联合IVIG治疗相关。年龄< 1岁的患儿12个月和24个月时的缓解率最高, 比值比分别为 4.7（2.0~10.6）和7.0（2.3~20.8）。结果提示婴幼儿、起病时出血严重程度、糖皮质激素及IVIG联合治疗与随访至12个月时患者缓解率增高相关, 患儿诊断ITP后应积极治疗, 而既往强调如无严重出血可以仅观察而暂缓用药治疗^[14]。

儿童重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia, SAA）的治疗, 首选同胞HLA相合造血干细胞移植, 但由于国内家庭人数都比较少, 基本难以找到HLA相合同胞供者, 这些患者是首选联合免疫抑制治疗还是直接接受可替代供者造血干细胞移植尚存不同意见。指南推荐首选联合免疫抑制剂治疗, 如免疫治疗失败, 再接受挽救性造血干细胞移植。Choi 等报道了42例SAA患者治疗的情况, 19例首先接受联合免疫治疗, 23例接受可替代供者造血干细胞移植。结果19例接受联合免疫治疗的患者, 11例失败后再接受挽救性造血干细胞移植, 正常生存率为30.7%, 直接接受可替代供者造血干细胞移植的患者的正常生存率为91.3%, 两者比较的P< 0.001; 两者的EFS分别为91.3%和50.9%, P=0.015。研究提示对于儿童SAA患者, 如无合适HLA同胞供者, 应首选可替代供者造血干细胞移植而非联合免疫治疗^[15]。

神经母细胞瘤（neuroblastoma, NB）是儿童最常见的儿童颅外实体肿瘤, 神经母细胞瘤的治疗包括常规诱导化疗、局部手术、大剂量化疗（high-dose chemotherapy, HDC）后自体干细胞再输注、放疗、13-顺式维甲酸维持治疗、免疫治疗（如anti-GD2和Dinutuximab）及靶向核素放疗（131I-MIBG）。然而, 高危和复发患儿的预后仍然很差（有效率小于40%）, 新的药物及治疗方案亟待发现, 基于分子学研究的治疗模式成为新的治疗途径。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂, 既往的临床试验显示硼替佐米单药对NB没有抗肿瘤活性, 联合伊立替康亦未表现良好反应, 目前硼替佐米联合二氟甲基鸟氨酸（DFMO）的临床试验被期待有良好的反应^[16]。作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂, 伏立诺他（Vorinostat）单药同样得到无反应的结果, 联合13-顺式维甲酸仅仅出现1例缓解, 但并没有数据发表。而联合131I-MIBG的临床试验已经进入Ⅱ 期临床试验阶段（伏立诺他+长春新碱/伊立替康vs.伏立诺他+硼替佐米）, 期待惊喜结果^[16]。血管生成抑制剂是靶向治疗的重要手段。贝伐单抗在NB的临床试验中并没有良好表现, 我们期待SIOPENⅡ 期临床研究（替莫唑胺± 伊立替康/拓扑替康± 贝伐单抗）有良好表现。

多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）联合环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）及拓扑替康的临床试验正在进行。ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）联合拓扑替康及CTX治疗NB显示出协同效应, 其临床试验正在进行。mTOR抑制剂雷帕霉素+地西他滨+伊立替康+替莫唑胺+西罗莫司的方案也应用到NB治疗的临床试验中。Alisertib是Aurora A kinase 抑制剂, 其单药对NB无活性, 但联合使用伊立替康/替莫唑胺后表现出抗肿瘤活性, 目前Ⅱ 期临床试验将进一步证实口服药物的效用^[16]。其他方面, 抗寄生虫药物Nifurtimox在联合CTX和拓扑替康治疗NB患者的试验中可以观察到良好的抗肿瘤作用, 我们期待最终的试验结果。Fenretinide和 N-4-羟苯基维甲酸 （4-HPR）, 在体外表现出对NB细胞的毒性作用, 其复合物4-HPR/LXS联合酮康唑及长春新碱治疗复发难治NB正在进行临床试验。传统化疗与分子生物学层面治疗的结合为NB的治疗提供了新的希望, 在治疗模式上, 间断低剂量的治疗模式（化疗、抗血管生成、免疫治疗等）让NB患者出现获益^[17]。干细胞移植仍然是治疗NB的一种方法, 但其生存率仍然只有30%左右。

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma, RMS）是儿童最常见的软组织肿瘤。治疗方法包括传统化疗、放疗及手术。传统化疗方案的研究表明, 减低CTX用量可能导致复发率增高, 对于女性阴道RMS, 减少CTX用量及放疗剂量将导致预后不良^[18]。放疗方面, COG-ARST0331研究发现, 胚胎性RMS患者给予常规化疗12周后, 如果没有达到完全缓解, 45 Gy的放疗剂量是不够的^[19]。在膀胱颈/前列腺RMS的研究中, 手术后的短距离放射疗法比传统照射的延迟毒性减低, 但长期效果有待观察^[20]。手术方面, 对于年龄稍大的睾丸旁的RMS患者, 其淋巴结的复发率风险较大, 提示局部手术治疗需要清扫淋巴结^[21]。分子层面的研究是靶向治疗和免疫治疗的基础, IL-6/GP130信号通路研究发现, 巴多昔芬（Bazedoxifene）可以抑制IL-6/GP130信号通路STAT3的表达, 从而诱导RMS细胞凋亡, 因此有望成为新的治疗RMS的靶向药物。新兴的标志如MYOD1突变、 RAS通路、NCOA2 和 VGLL2融合蛋白等, 这些都将是新的免疫疗法或靶向治疗的突破点^[22]。利用病毒载体进行自杀基因治疗也在RMS细胞株内获得成功^[23], 为临床治疗提供新的希望。